จากนักออกแบบ ที่พูดภาษาโปรตีน สู่สตาร์ตอัพดาวรุ่งพันล้าน
ทะลุกรอบ | ป๋วย อุ่นใจ
“ผมเป็นนักออกแบบโปรตีน และผมจะมาเล่าให้ฟังถึงยาชนิดใหม่ ที่ทำจากโมเลกุลที่เรียกว่า เปปไทด์ตรึงรูป (constrained peptide)”
ประโยคเปิดตัวของคริสโตเฟอร์ บาห์ล (Christopher Bahl) หรือคริสที่พูดใน TED Talks ของเขาในปี 2019 กระตุ้นความสนใจของผม และใครอีกหลายคน
เปปไทด์ตรึงรูป แม้จะฟังดูแล้วแปร่งหู แต่มันคือความหวังในการออกแบบยาตัวใหม่ๆ ที่จะใช้ต่อกรกับโรคร้ายที่วิวัฒน์ไปอย่างว่องไวจนน่าตกตะลึง
ชั่วขณะหนึ่ง คลิป The MEGA-Plate project ของรอย คิโชนี (Roy Kishony) ที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด (Harvard Medical School) ที่แชร์กันว่อน YouTube ก็แวบกลับเข้ามาในห้วงคำนึงของผม
ภาพจานเพาะเชื้อสี่เหลี่ยมสีดำขนาดใหญ่โตมโหฬาร (4 ฟุต x 2 ฟุต) ที่ตีแบ่งเป็นช่องๆ แต่ละช่องมียาปฏิชีวนะอยู่ในปริมาณโดสที่ต่างกัน ไล่จากขอบเข้าไปตรงกลาง 1 โดส 10 โดส 100 โดส และ 1,000 โดส
ปกติ ยาโดสเดียวก็ควรจะกันแบคทีเรียได้แบบเอาอยู่ แต่ด้วยอัตราเร็วของการวิวัฒนาการของแบคทีเรียที่แบ่งตัวได้ไวจนน่ากลัว อย่างเช่นในกรณีของแบคทีเรีย Escherichia coli หรือ E. coli ที่ใช้กันทั่วไปอยู่ในห้องปฏิบัติการ ในสภาวะที่อาหารอุดม พวกมันจะแบ่งเซลล์จากหนึ่งเป็นสองในแทบจะทุกๆ ครึ่งชั่วโมง
นั่นหมายความว่า ในครึ่งชั่วโมงจากหนึ่งจะเเบ่งเป็นสอง ในหนึ่งชั่วโมงจากสองก็จะกลายเป็นสี่ และว่ากันตามทฤษฎี ในหนึ่งวัน ซึ่งมี 24 ชั่วโมง เเบคทีเรียพวกนี้ก็จะเเบ่งเซลล์ได้ถึง 48 รอบ … ซึ่งจะได้เซลล์ลูกทั้งหมดออกมาจำนวน 2 ยกกำลัง 48 เซลล์ หรือประมาณ 281 ล้านล้านเซลล์
และถ้ามองว่าในทุกครั้งที่เกิดการแบ่งตัว ก็มีโอกาสเล็กๆ ที่แบคทีเรียจะก๊อบปี้สารพันธุกรรมผิดพลาดจนเกิดการกลายพันธุ์ขึ้นมา ด้วยขนาดประชากรระดับร้อยล้านล้านบวกนั้น โอกาสแจ็กพอตเจอตัวดื้อยาสักตัวสองตัวก็เรียกได้ว่าไม่น่าแปลกใจ ที่จริงน่าจะเกิดขึ้นจนเป็นกิจวัตรเสียด้วยซ้ำ
ถามว่า โอกาสเจอตัวดื้อยาเยอะแค่ไหน?
ลองจินตนาการว่าโอกาสลุ้นถูกหวยรางวัลที่ 1 ในทุกวันที่ 1 และ 16 ของเดือนคือหนึ่งในล้าน
ถ้ามองในแง่ความน่าจะเป็น โอกาสที่จะเจอแบคทีเรียกลายพันธุ์ดื้อยาสักหนึ่งในกว่าสองร้อยล้านล้านเซลล์นั้นก็คือทุกวัน ที่จริงวันละหลายๆ รอบด้วย
จึงไม่น่าแปลกใจเลยที่ในเวลาสั้นๆ เพียงแค่ 11 วัน จะมีแบคทีเรียที่ดื้อต่อยาที่เข้มข้นถึง 1,000 โดส อุบัติขึ้นมาเป็นโขยง ส่วนโดสเดียวที่ใช้กันอยู่ปกติในโรงพยาบาลนั้น วันสองวัน (ที่จริงบางทีแค่ครึ่งวัน) ก็เจอ “ตัวที่ดื้อ” แล้ว
และนี่คือความน่ากลัวของวิวัฒนาการ
ซึ่งถ้าเอามาเทียบกับเวลาที่ต้องใช้ไปในกระบวนการพัฒนายาใหม่ที่ส่วนใหญ่จะใช้เวลานานหลายทศวรรษ นี่คือความเสี่ยงครั้งยิ่งใหญ่ของมวลมนุษยชาติ
คําถามคือ แล้ว “เปปไทด์ตรึงรูป” น่าสนใจยังไง?
ทำไมถึงเป็นความหวังใหม่
คริสเปรียบเทียบให้ฟังว่า วงการแพทย์ในปัจจุบัน ยาอาจจะเเบ่งออกได้เป็นสองประเภทหลักๆ นั่นก็คือยาเคมี หรือยาโมเลกุลเล็ก (small molecule drugs) อย่างเช่นแอสไพริน
และยาชีววัตถุ หรือที่หลายคนมักเรียกว่าไบโอโลจิกส์ (Biologics) ซึ่งเป็นยาที่สร้างขึ้นมาจากโปรตีน เช่น อินซูลิน และพวกยาแอนติบอดีอย่างเช่น ฮิวมิรา (Humira) และเอนเบรล (Enbrel) เป็นต้น
เปปไทด์ ก็คือโปรตีนสายสั้นๆ ซึ่งหมายความว่า เปปไทด์ตรึงรูป ก็ต้องเป็นโปรตีนเช่นกัน และเป็นประเภทหนึ่งของ “ยาชีววัตถุ”
“โดยปกติ ยาชีววัตถุนั้นเยี่ยมยอดมาก เพราะพวกมันช่วยกีดกันไม่ให้ยาสร้างผลกระทบข้างเคียง” คริสกล่าว “แต่ถ้าเทียบโครงสร้างกับยาโมเลกุลเล็ก ผมหมายถึงยาสามัญทั่วไป อย่างเเอสไพรินแล้วละก็ ยาชีววัตถุก็ถือว่าค่อนข้างใหญ่โตมโหฬาร”
และเมื่อมีขนาดใหญ่ ความซับซ้อนในโครงสร้างก็จะเยอะตามไปด้วย และโดยมากยาที่มีขนาดใหญ่ โครงสร้างซับซ้อนมักจะเสียสภาพได้ง่าย เรียกว่าโครงสร้างไม่ค่อยจะเสถียร
และนั่นคือสาเหตุที่ยาชีววัตถุส่วนใหญ่จะมาในรูปของยาฉีด เป็นยากินก็ไม่ได้เพราะถ้ากินเข้าไป ก็มักจะโดนย่อยจากกรดและเอนไซม์ในกระเพาะอาหารจนไม่มีอะไรเหลือหรอ ในขณะที่ยาโมเลกุลเล็ก ปัญหาเรื่องความไม่เสถียรพวกนี้จะน้อยกว่า
แต่ยาเปปไทด์ตรึงรูปนั้นแตกต่างไป แม้จะเป็นเปปไทด์ แต่โครงสร้างของพวกมันถูกออกแบบมาให้เสถียรอย่างที่สุด สามารถคงรูปและทำงานได้เกือบจะเทียบกันได้เลยกับพวกยาโมเลกุลเล็ก และนั่นคือสิ่งที่คริสสนใจ ในโปรไฟล์ของเขาใน LinkedIn คริสบรรยายตัวเขาเองว่าเป็นพวกคลั่งโปรตีน หรือโปรตีนกี๊ก (protein geek) ผู้ก่อตั้งและซีอีโอของบริษัทเอไอโปรตีน (AI Protein)
แค่ชื่อบริษัทก็บอกชัดเจนแล้ว ว่าตั้งขึ้นมาเพื่ออะไร ชัดเจนมากว่าเป้าหมายของบริษัทเอไอโปรตีนของคริส ก็คือเพื่อออกแบบยาโปรตีนชีววัตถุเพื่อเอามาใช้ในทางการแพทย์ โดยโปรตีนที่คริสสนใจออกแบบมานั้นจะต้องมีคุณสมบัติตามที่ต้องการ เพื่อให้ง่ายต่อการผลิต และการนำมาใช้งาน โปรตีนที่ได้จะต้องมีเสถียรภาพ สามารถทนทานต่อสภาวะที่ไม่เหมาะสมได้
และโปรตีนที่เขาสนใจเป็นพิเศษคือ “เปปไทด์ตรึงรูป”
ซึ่งพอพูดถึงเอไอที่ทำนายโครงสร้างโปรตีนนั้น แน่นอนว่าหลักๆ ก็มีแค่สองค่ายดัง เจ้าของรางวัลโนเบล ปี 2024 ซึ่งก็คือค่ายอัลฟาโฟลด์ (AlphaFold) ของจอห์น จัมเปอร์ (John Jumper) และเดมิส แฮสซาบิส (Demis Hassabis) แห่งกูเกิลดีปไมด์ (Google DeepMind)
กับค่ายโรเซตตา (Rosetta) ของเดวิด เบเกอร์ (David Baker) ผู้ก่อตั้งสถาบันเพื่อการออกแบบโปรตีน (Institute of Protein Design) มหาวิทยาลัยวอชิงตัน ซีแอตเทิล (The University of Washington Seattle)
คำถามคือ คริสมาจากค่ายไหน …?
คําตอบนั้นง่ายและชัดเจนมาก ค่ายหนึ่งเน้นแค่ทำนาย แต่อีกค่าย แฮ็กอัลกอริทึมที่ใช้ในการทำนายเพื่อใช้ดีไซน์โปรตีนด้วย
ใช่แล้วครับ! คริสมาจากทีมโปรตีนดีไซเนอร์ ทีมที่แฮ็กอัลกอริทึมของเอไอทำนายโครงสร้างโปรตีนเสียจนปรุโปร่ง
เขาเป็นลูกศิษย์หัวแก้วหัวแหวนของเดวิด เบเกอร์ เจ้าพ่อแห่งวงการนักออกแบบโปรตีนที่ซีแอตเทิล และอยู่ในทีมที่ช่วยกันพัฒนาต่อยอดโรเซตตาจนเอามาใช้ออกแบบโครงสร้างโปรตีนได้ตามต้องการอย่างแม่นยำ
“การออกแบบยาใหม่ ก็ไม่ต่างไปจากการทำลูกกุญแจที่ต้องเข้าฟิตกับแม่กุญเเจได้อย่างพอดิบพอดี เราต้องทำให้รูปร่างมันเป๊ะ แต่ถ้าเราพยายามมากเกินไปที่เปลี่ยนรูปร่างของเปปไทด์ตรึงรูปให้ได้อย่างที่เราต้องการ บางทีพันธะเคมีอื่นๆ นอกเหนือจากที่เราต้องการก็จะอาจสูญหายไป และถ้าพันธะเคมีพวกนั้นไม่เกิดขึ้นตามที่ควรจะเป็น โมเลกุลทั้งก้อนก็จะค่อยๆ เสียสภาพไป นั่นคือ เราต้องหาวิธีที่จะควบคุมรูปร่างของพวกมันให้ได้” คริสกล่าว และเพื่อการนี้เขาได้พัฒนาเจนเอไอ (GenAI) ขึ้นมาเพื่อช่วยในการออกแบบโปรตีน
เพื่อพิสูจน์ว่าเอไอของพวกเขาใช้ได้ คริสและทีมเริ่มออกแบบโปรตีน หรือเปปไทด์ตรึงรูปที่มีรูปร่างและฟังก์ชั่นที่หลากหลาย
คริสเชื่อว่าด้วยพลังของเอไอ นักวิทยาศาสตร์จะสามารถออกแบบเปปไทด์ตรึงรูปได้อย่างแม่นยำ และด้วยเวลาไม่ช้าไม่นาน เราก็น่าจะเริ่มได้เห็นยาเปปไทด์ตรึงรูปต้นแบบศักยภาพสูงในสายพานแห่งการพัฒนายา
ในตอนแรก หน้าตาของเปปไทด์หลายๆ ตัวที่เอไอออกแบบมา ดูพิลึกพิลั่น ผิดเพี้ยน เปปไทด์ที่เขาออกแบบมาบางตัวก็ไม่เคยมีในธรรมชาติมาก่อนและเพื่อพิสูจน์ว่าที่เอไอจัดมาให้นั้นเวิร์กจริง คริสและทีมก็ตัดสินใจสวมชุดกาวน์กลับเข้าห้องแล็บและเริ่มทำการสังเคราะห์เปปไทด์พวกเขาดีไซน์ออกมาจริงๆ หลังจากที่ได้เปปไทด์ออกมา พวกเขาก็เอาเปปไทด์ที่ได้ไปลองหาโครงสร้างสามมิติ ก่อนที่จะนำไปเทียบกับที่โครงสร้างที่ได้ออกแบบเอาไว้ในตอนแรก
ผลที่ได้ออกมาก็น่าตื่นเต้นจริงๆ เพราะโครงสร้างของเปปไทด์ที่สังเคราะห์มา (รวมถึงคุณสมบัติอื่นๆ ทั้งทางชีวเคมีและชีวฟิสิกส์) มันเหมือนกับที่เอไอออกแบบมาให้แบบเป๊ะๆ
และเพื่อให้ระบบมันพัฒนาต่อไปให้ดีขึ้นเรื่อยๆ คริสออกแบบแพลตฟอร์มของเขาให้สอดคล้องกับกระบวนการพัฒนาเทคโนโลยีตามหลักวิศวกรรมชีวภาพ (Engineering Biology) นั่นคือ DBTL หรือ Design – Build – Test – Learn ซึ่งกระบวนการนี้ จะช่วยปรับแต่ง ไฟน์จูน (Fine-fune) โครงสร้างของเปปไทด์ที่เขาออกแบบมาให้สามารถทำงานได้จริงตามที่ต้องการอย่างมีประสิทธิภาพ
“เปปไทด์ที่เราออกแบบมา มีขนาดตั้งแต่ 40-60 กรดอะมิโน” คริสเผย “และตอนนี้มีหลายตัว สำหรับหลากหลายฟังก์ชั่น ตั้งแต่ไปจนถึงลดอักเสบ ไปจนถึงกระตุ้นภูมิต้านมะเร็ง ไปจนถึงลดน้ำตาลในเลือด ลดความหิว แทนยา จีแอลพี 1 (GLP1) หรือยาเซมากลูไตด์ (semaglutide)
ซึ่งขนาดประมาณนี้ แม้ว่าคำว่า “เปปไทด์” จะสื่อได้ค่อนข้างชัด และตรงความหมาย แต่ไม่ว่าจะฟังยังไง คำว่า “เปปไทด์ตรึงรูป” ก็ยังฟังดูประหลาด แม้ในกลุ่มนักชีวเคมีที่คร่ำหวอดอยู่ในวงการวิศวกรรมโปรตีน
เพื่อให้ฟังแล้วไม่รู้สึกอึดอัด และให้ง่ายต่อการสื่อสารกับพวกนักลงทุนมากขึ้น คริสตัดสินใจเปลี่ยนคำเรียกโปรตีนที่เขาออกแบบมาเสียใหม่ แทนที่จะเป็น “เปปไทด์ตรึงรูป” ก็เปลี่ยนไปเป็น “โปรตีนจิ๋ว (miniprotein)”
และเรียกแพลตฟอร์มของเขาว่าเป็นเครื่องมือรับจบสำหรับการออกแบบโปรตีนใหม่ (a closed loop engine for de novo protein design)
ซึ่งต้องยอมรับว่ากลยุทธ์นี้เป็นการตัดสินใจที่ชาญฉลาด เพราะหลังจากการเปิดตัวในช่วงปลายปี 2021 เอไอโปรตีนก็ประสบความสำเร็จในระดมทุนระยะซีด (Seed funding) ได้อย่างรวดเร็ว
ภายในปีเดียว พวกเขาก็ก้าวขึ้นแท่นสตาร์ตอัพแถวหน้าในบอสตัน ด้วยเงินลงทุนกว่า 18.2 ล้านเหรียญสหรัฐ (หรือราวๆ 580 ล้านบาท)
วิวัฒนาการคือศัตรูตัวฉกาจทางการแพทย์ เชื้อโรควิวัฒน์ไปไว เมื่อก่อนเราอาจจะยังติดกับ ได้แต่สกรีนหา เฟ้นหายาตัวใหม่ จากวิวัฒนาการในธรรมชาติ แต่ “ในตอนนี้เราไม่ได้ติดอยู่ในข้อจำกัดของการวิวัฒนาการอีกต่อไป เราสามารถปรับแต่งโปรตีนให้ทำในสิ่งที่มันไม่ได้ถูกวิวัฒนาการขึ้นมาให้ทำได้ ระบบ high throughput ของเราสามารถผลิตโมเลกุลสำหรับการทดลองในขั้นพรีคลินิกได้ว่องไวแบบที่ไม่เคยมีมาก่อน เร็วกว่าที่เราจะทดสอบได้ทันเสียด้วยซ้ำ” คริสเผย
และด้วยความโดดเด่นในด้านเทคโนโลยีและทีมนักวิจัย ในเวลาแค่สามปีหลังตั้งบริษัท เอไอโปรตีนก็เริ่มพัฒนาแบบก้าวกระโดดอีกครั้ง ด้วยดีลก้อนใหญ่ด้านงานวิจัยระดับ 400 ล้านเหรียญสหรัฐ (หรือราวๆ 12,800 ล้านบาท) กับบริษัทยายักษ์ใหญ่อย่าง “บริสทัล มายเยอร์ส สควิบบ์ (Bristol Myers Squibb)” เพื่อการพัฒนายาจำนวน 4 ตัวเพื่อนำออกมาใช้กับผู้ป่วยในระดับคลินิก
“หลังจากที่ทำวิจัยในแวดวงวิชาการมาเป็นสิบปี ในที่สุดการออกแบบโปรตีนใหม่ (de novo proein design) ก็พร้อมแล้วที่จะเปิดตัว” คริสกล่าว
และในปี 2025 คริสก็ก้าวย่างขึ้นมาเวที TED talks อีกครั้ง ด้วยความตื่นเต้นและสายตาที่เป็นประกาย “เรามีแผนการที่จะเริ่มทดสอบทางคลินิกกับยาตัวแรกเพื่อรักษามะเร็งปอดในปี 2028” เขากล่าว… พร้อมกระซิบว่าตอนนี้ ด้วยเทคโนโลยีของเขา เราอาจจะเริ่มสั่งเซลล์ให้ทำตามที่เราต้องการได้แล้ว เช่น ฆ่าแต่เซลล์มะเร็ง แต่อย่าไปแตะเซลล์ปกติ
คริสและทีมระดมทุนรอบใหม่อีกครั้งในช่วงปลายปี 2025 คราวนี้เป็นรอบ Series A ซึ่งพวกเขาก็ทำได้สำเร็จอีกครั้ง ด้วยเงินลงทุนเพิ่มเติมกว่า 41.5 ล้านเหรียญสหรัฐ หรือราวๆ 1,300 ล้านบาท) และนั่นทำให้เทคโนโลยีการออกแบบโปรตีนจิ๋วเริ่มน่าสนใจมากยิ่งขึ้น
จากนักวิจัยที่มีเพียงแค่องค์ความรู้ด้านเอไอ และทักษะขั้นสูงทางอณูชีววิทยา ในประเทศแห่งโอกาส กับงานวิจัยพื้นฐานที่โดยทั่วไปแล้วจะถูกมองข้ามว่าเป็นงานวิจัยขึ้นหิ้ง ในเวลาไม่ถึงห้าปี เอไอโปรตีนเติบโตอย่างรวดเร็วจากศูนย์ กลายเป็นหนึ่งในสตาร์ตอัพดาวรุ่งพุ่งแรงที่สุดในด้านชีววิทยาสังเคราะห์ในบอสตัน ด้วยเงินลงทุนมหาศาล และผลสัมฤทธิ์ที่น่าประทับใจ
นี่เป็นเรื่องราวที่น่าติดตาม โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับนักวางแผนนโยบายที่จะมีส่วนในการวางกลยุทธ์ของประเทศ เพราะเทคโนโลยีพลิกโลกจากงานวิจัยพื้นฐานแบบนี้แหละที่จะช่วยฉุดดึงจีดีพีของประเทศให้หลุดพ้นจากกับดับประเทศรายได้ปานกลางได้จริงๆ ไม่ใช่เทคโนโลยีแบบฉาบฉวย แบบควิกวิน (Quick Win) ที่ท้ายที่สุด อาจจะไม่มีใครเข้าวิน…
ไม่อยากจะคิดเลยว่าถ้าคริสอยู่ในประเทศที่สนแต่ผลกำไรระยะสั้น…ได้งบประมาณปีละห้าแสน ล้านนึง ทำทีละเปเปอร์ สองเปเปอร์ ตอนนี้ เทคโนโลยีนี้จะพัฒนาไปอยู่ที่ตรงไหนในไปป์ไลน์
