Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร
“ถ้าคุณจะสร้างเครื่องบิน คุณคงไม่เริ่มต้นจากเอานกมาค่อยๆ ดัดแปลง แต่จะเริ่มต้นการทำความเข้าใจพื้นฐานกลศาสตร์และฟิสิกส์จนสามารถสร้างสิ่งประดิษฐ์ที่ทะยานขึ้นฟ้าได้โดยไม่ต้องสนใจนก”
– David Baker
/ Cr. ณฤภรณ์ โสดา
ปี 2024 David Baker อาจารย์นักวิจัยจาก University of Washington ได้รางวัลโนเบลสาขาเคมีจากผลงานการพัฒนาเทคนิคการออกแบบโปรตีนชนิดใหม่ที่ไม่มีอยู่ในธรรมชาติ (de novo protein design) อีกครึ่งหนึ่งของรางวัลเป็นของ Demis Hassabis และ John Jumper จาก Google Deepmind ด้วยผลงานการพัฒนาเทคนิคทำนายโครงสร้างสามมิติของโปรตีน
Baker เกิดช่วงต้นทศวรรษที่ 1960 ในครอบครัวนักวิทยาศาสตร์ พ่อเป็นนักฟิสิกส์ แม่เป็นนักธรณีวิทยาฟิสิกส์ ส่วนตัวเขาเองตอนเด็กๆ กลับไม่ได้สนใจวิทยาศาสตร์ขนาดนั้นอยากฉีกแนวไปทำอย่างอื่นเลย ตอนเรียนอยู่ปริญญาตรี ก็มุ่งเรียนสายสังคมศาสตร์หรือปรัชญา จนมาถึงปีท้ายสุดโน่นถึงได้บังเอิญไปลงเรียนคลาสชีววิทยาแล้วดันติดใจ
ตอนอยู่มหาวิทยาลัยปลายทศวรรษที่ 1970 ถึงต้นทศวรรษที่ 1980 คือช่วงเวลาที่น่าตื่นเต้นของวงการชีววิทยา การสังเคราะห์ดีเอ็นเอ อ่านลำดับเบส ตัดต่อดีเอ็นเอ ฯลฯ ไปจนถึงกำเนิดอุตสาหกรรมไบโอเทค
Baker เล่าว่า หนังสือเรียน Molecular Biology of The Cell ที่ต่อมากลายเป็น textbook คลาสสิคของวงการชีวโมเลกุลนั้นอัดแน่นไปด้วยการค้นพบล่าสุดที่เกิดขึ้นเพียงไม่กี่ปีก่อนหน้า นั่นคือหนึ่งในแรงบันดาลใจให้เขาเบนเข็มไปเรียนต่อเอกในสาขานี้
“ผมไม่ค่อยมีแผนชีวิตเท่าไหร่ อะไรน่าสนใจก็ไปทางนั้น” Baker ยอมรับ
/ Cr.ณฤภรณ์ โสดา
เขาไปฝากตัวเป็นศิษย์ของ Randy Schekman นักเซลล์วิทยา (โนเบลสาขาสรีรวิทยาและการแพทย์ตอนปี 2013) ที่ University of California, Berkeley มาเริ่มงานเป็นอาจารย์นักวิจัยที่ University of Washington ต้นทศวรรษที่ 1990 และอยู่ยาวมาจนถึงทุกวันนี้
ทีมของ Baker เปิดตัวครั้งแรกในการแข่งขันทำนายโครงสร้างสามมิติของโปรตีน (Critical Assessment of Structure Prediction, CASP) ครั้งที่สามตอนปี 1998 พร้อมอาวุธใหม่ที่ชื่อว่า Rosetta
โจทย์ยากที่สุดของ CASP ว่าด้วยการทำนายโครงสร้างโปรตีนที่ลำดับอะมิโนไม่คล้ายคลึงโปรตีนที่เรารู้โครงสร้างสามมิติอยู่แล้วเลย (ab initio) พอไม่มีคู่เทียบเป็นจุดอ้างอิงวิธีหลักๆ ที่ทำได้ก็เหลือแค่ใช้หลักการทางฟิสิกส์สร้างแบบจำลองของแรงต่างๆ ภายในโมเลกุลเพื่อทำนายว่าโปรตีนที่มีลำดับอะมิโนอย่างที่ว่านี้จะม้วนพับเป็นโครงสร้างสามมิติอย่างไร
แต่ปัญหาคือแม้แต่โปรตีนสายสั้นๆ ก็ยังประกอบด้วยอะตอมจำนวนมาก ไหนจะต้องคิดถึงอะตอมของโมเลกุลน้ำที่รายล้อมโปรตีนอยู่อีก
การจะคำนวณแรงระหว่างอะตอมให้ครบถ้วนเพื่อใช้สร้างแบบจำลองต้องใช้เวลาและพลังคอมพิวเตอร์มหาศาลเกินกว่าจะทำได้จริง
แนวคิดใหม่ที่ Baker เสนอคือต่อให้ในภาพรวมโปรตีนที่เราสนใจจะมีลำดับอะมิโนที่ดูไม่คล้ายกับโปรตีนใดเลยในฐานข้อมูลโครงสร้าง เราก็อาจจะใช้วิธีแบ่งมันออกเป็นส่วนย่อยๆ และแต่ละส่วนย่อยนี้ก็อาจจะพอหาคู่เทียบที่คล้ายคลึงในฐานข้อมูลได้บ้าง
เช่น โปรตีนที่เราสนใจยาว 100 อะมิโน ถ้าเรามองไปในส่วนย่อยแค่สัก 6 อะมิโนก็อาจจะพอเจอว่ามี 6 แบบนี้ในโปรตีนตัวอื่นในฐานข้อมูลโครงสร้างอยู่บ้าง (แม้ว่าถ้าดูทั้งสายยาวๆ จะไม่เหมือนกันเลย) ดังนั้น เราก็น่าจะพอบอกได้ว่า 6 อะมิโนเรียงกันแบบนี้น่าจะม้วนพับเป็นรูปร่างอะไรได้บ้าง
เราสามารถทำแบบนี้กับแต่ละส่วนย่อยๆ ในโปรตีน อะมิโน 6 ตัวแรก กับ 6 ตัวถัดมาอาจจะไปตรงกับโปรตีนคนละกลุ่มกันเลยในฐานข้อมูลแต่ก็ไม่เป็นไร เราไม่ได้ต้องการดูความสัมพันธ์เชิงวิวัฒนาการ เราแค่ใช้ตัวอย่างจากฐานข้อมูลเป็นแหล่งอ้างอิงความเป็นไปได้ในแบบแผนการม้วนพับ
การทำแบบนี้ไม่ได้ทำให้เราได้โครงสร้างสามมิติมาเลยตรงๆ เพราะแต่ละชิ้นส่วนก็มีแบบแผนการม้วนพับได้หลายแบบ และพอเอาแต่ละชิ้นส่วนมาต่อกันก็อาจจะส่งผลต่อการม้วนพับระหว่างกันได้อีก
ตรงนี้ทีมของ Baker ก็ถึงกับเอาโมเดลทางฟิสิกส์ต่างๆ เข้ามาช่วยเลือกอีกที
การมีโครงตั้งต้นแบบนี้ช่วยลดความยากของปัญหาการสร้างโมเดลฟิสิกส์ลงได้มาก
Baker ตั้งชื่อเทคนิคนี้ว่า Rosetta เลียนแบบชื่อ “Rosetta stone” ศิลาโบราณอายุกว่าสองพันปีที่บรรจุอักขระสามภาษาและถูกใช้เป็นเครื่องมืออ้างอิงในการแปลภาษาโบราณ
ส่วน Rosetta ของ Baker ก็เปรียบเหมือนเครื่องมือแปลภาษาระหว่างภาษาของลำดับอะมิโนและภาษาของโครงสร้างสามมิติโปรตีน
Rosetta แสดงผลงานการทำนายพอใช้ได้ใน CASP3 ตอนปี 1998 หลังจากนั้นทีมของ Baker ก็พัฒนามันต่อปรับตัวแปร และรายละเอียดเทคนิคทั้งการหาชิ้นส่วนโปรตีนที่คล้าย โมเดลฟิสิกส์ และอัลกอริธึ่มการเลือกโครงสร้างที่น่าจะถูกต้องที่สุดจากรายการโครงสร้างที่พอเป็นไปได้ พอถึง CASP4 ในปี 2000 Rosetta ก็นำทีมอื่นไปไกลลิบ ได้คะแนนความถูกต้องไป 31 คะแนน ส่วนที่สองได้คะแนนไปแค่ 8 เท่านั้น
Baker ยังได้ตีพิมพ์เปิดเผยรายละเอียดการใช้งาน Rosetta ให้ทีมวิจัยอื่นๆ ได้ไปลองใช้และต่อยอด ตั้งเป็น Rosetta Common สมาคมของผู้ใช้ Rosetta มีการประชุมแลกเปลี่ยน ช่วยกันคิดแก้ปัญหาอย่างต่อเนื่อง
