Innovation Grand Challenge การแข่งขันทำนายโครงสร้างโปรตีน (2)
Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร
Shenzhen Institute of Advance Technology (SIAT) แห่งเมืองเซิ่นเจิ้น ประเทศจีน เปิดให้ผู้สมัครเข้าร่วมโครงการแข่งขันวิศวกรรมปรับปรุงประสิทธิภาพของ RhlA
การแข่งขันแบ่งเป็นสองรอบ รอบแรกช่วงต้นถึงกลางปี 2023 ทุกทีมจะได้ใช้ผลงานวิจัยก่อนหน้าจาก SIAT เป็นจุดตั้งต้น ประกอบด้วยข้อมูลคู่ความสัมพันธ์ระหว่างลำดับอะมิโนและฟังก์ชั่นของ RhlA กว่า 1,500 คู่
SIAT ตีกรอบให้ทุกทีมแข่งขันสามารถเปลี่ยนอะมิโนบนเอนไซม์นี้ได้ไม่เกิน 6 ตำแหน่ง โดยจะเลือกใช้อะมิโนตัวใดก็ได้จากอะมิโนธรรมชาติทั้ง 20 ชนิด
ภายใต้กรอบข้อจำกัดนี้ก็ยังมีลำดับอะมิโนที่ดัดแปลงได้ทั้งหมดถึง 206 = 64,000,000 แบบ แต่ละทีมเข้าร่วมสามารถเลือกส่งลำดับอะมิโนได้ 96 แบบ
ในรอบแรกมีทีมวิจัยเข้าร่วมทั้งหมด 13 ทีม มีลำดับอะมิโนทั้งหมดที่ส่งมากกว่า 1,200 แบบ ตัดที่ซ้ำซ้อนกันออกเหลือ 900 กว่าแบบ
ทีมวิจัยนำลำดับอะมิโนที่ได้ทั้งหมดมาประกอบเป็นชิ้นดีเอ็นเอ ส่งเข้าไปแสดงออกเป็นเอนไซม์ในแบคทีเรีย E.coli และวัดระดับการผลิต rhamnolipid ด้วย Mass Spectrometry
งานทั้งหมดนี้ทำโดยระบบหุ่นยนต์อัตโนมัติที่ biofoundry
ผลรอบแรกออกมาปรากฏว่าลำดับอะมิโนที่ส่งมาหลากหลายกว่าและให้ผลผลิตสูงกว่าเวอร์ชั่นตั้งต้นของ SIAT ทั้งในแง่ของผลผลิตสูงสุด ค่าเฉลี่ย และมัธยฐาน
ผลการทดลองรอบแรกถูกนำไปใช้ในการปรับปรุงระบบการออกแบบโปรตีนในการทดสอบรอบที่สองที่เกิดขึ้นปลายปี 2023
ผลรอบสองออกมาดีกว่ารอบแรกแม้จะมีจำนวนผู้เข้าแข่งขันรวมน้อยกว่าโดยสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของเอนไซม์ได้สูงถึงกว่า 6 เท่าของเอนไซม์เวอร์ชั่นตั้งต้น ลักษณะของเทคนิคที่ใช้หลากหลายกว่าตอนที่ SIAT ออกแบบทดสอบกันเองภายใน
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
ในช่วงเวลาไล่เลี่ยกันกับที่ทีมจีนทำงานนี้ Adaptyv Bio สตาร์ตอัพไบโอเทคหน้าใหม่จากสวิตเซอร์แลนด์ก็เปิดตัวบริการสร้างและทดสอบโปรตีนบนคลาวด์ผ่าน biofoundry ของทางบริษัทที่เมืองลูเซิร์น
ลูกค้าสามารถอัพโหลดลำดับอะมิโนที่ตัวเองสนใจให้ทางบริษัทนำไปสร้างชิ้นดีเอ็นเอ แสดงออกเป็นโปรตีน และทดสอบคุณสมบัติพื้นฐาน เช่น ความเสถียรที่อุณหภูมิสูงและความสามารถในการจับกับโมเลกุลเป้าหมาย ลูกค้าสามารถรอรับผลการทดสอบได้ภายใน 3-6 สัปดาห์ สนนราคาอยู่ที่ประมาณ 100-200 ดอลลาร์สหรัฐต่อหนึ่งโปรตีน
ทางบริษัทตั้งเป้าว่าจะได้ลูกค้าเป็นบริษัทยาหรือสตาร์ตอัพไบโอเทคต่างๆ ที่มีไอเดียจะสร้างโปรตีนใหม่ๆ ออกมาขายแต่ว่าไม่ได้มีเงินถุงเงินถังขนาดจะไปตั้งแล็บ ซื้อเครื่องมือ วางระบบ จ้างเทคนิคเชียนมาทำงานเอง
นอกจากนี้ บริษัทยังได้เปิดการแข่งขันออกแบบโปรตีน (Protein Design Challenge) ของตัวเอง ตอนปี 2024 ทีมเข้าแข่งขันกว่าร้อยทีมจากทั่วโลกได้โจทย์การออกแบบโปรตีนที่สามารถจับกับโปรตีนผิวเซลล์ชนิด EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ซึ่งเป็นหนึ่งในเป้าหมายสำคัญของยารักษามะเร็งแบบมุ่งเป้า
จากจำนวนลำดับอะมิโนทั้ง 1,000 แบบที่ถูกส่งเข้ามา Adaptyv ได้เลือกมา 400 แบบที่ทำนายว่าน่าจะใช้การได้เพื่อสร้างและทดสอบ
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
Adaptyv จัดการแข่งขันนี้สองรอบในปีเดียวกัน ผลการทดสอบจากรอบแรกถูกนำมาวิเคราะห์และเปิดเผยทำเป็นไกด์ไลน์ให้กับการแข่งขันรอบที่สอง
ในรอบแรกนั้นมีโปรตีนเพียง 2.5% จากที่เลือกมาที่สามารถแสดงออกและจับกับเป้าหมายได้
แต่พอถึงรอบสองที่จัดหลังจากนั้นเพียงแค่ประมาณสามเดือนสัดส่วนความสำเร็จก็เพิ่มขึ้นมาอยู่ที่ 14%
ในจำนวนนี้มีโปรตีนที่สามารถจับกับ EGFR ได้ดียิ่งกว่า Cetuximab ยาแอนติบอดีของบริษัท Merck ที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนตัวเดียวกันนี้
นอกจากนั้นยังมีหลายทีมที่ออกแบบโปรตีนเวอร์ชั่นใหม่ที่แตกต่างไปจากโปรตีนที่ใช้กันอยู่โดยสิ้นเชิงแต่ก็ยังสามารถจับกับเป้าหมายนี้ได้
ถือว่าอาจจะเป็นจุดเริ่มต้นที่ดีสำหรับต่อยอดไปเป็นยาตัวใหม่
ปลายปี 2025 ที่ผ่านมา Adaptyv ประกาศ Protein Design Challenge อีกรอบ คราวนี้ให้โจทย์เป็นการออกแบบโปรตีนไปจับกับ Glycoprotein G ที่ผิวของ Nipah Virus เชื้อก่อโรคสมองอักเสบร้ายแรงที่มีอัตราเสียชีวิตสูงถึง 75% และยังไม่มีวัคซีนหรือยารักษาในปัจจุบัน
โปรตีนที่ออกแบบกันในรอบนี้อาจจะสามารถต่อยอดเป็นยาที่กีดขวางการเข้าสู่เซลล์ของไวรัสดังกล่าว
Adaptyv แจ้งในเว็บไซต์ของทางบริษัทว่าจะเริ่มการทดสอบช่วงปลายเดือนธันวาคม 2025 และประกาศผลต้นเดือนมกราคม 2026 นี้
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
จุดเด่นที่น่าสนใจของงานลักษณะนี้จาก SIAT และ Adaptyv คือการที่ทีมวิจัยสามารถใช้ประโยชน์จาก Biofoundry ในการช่วยลดกำแพงการเข้าถึงเทคโนโลยีการวิศวกรรมโปรตีนของทุกทีมแข่งขันที่เข้าร่วม
ขณะเดียวกันก็ได้ประโยชน์จากการ crowdsourcing ระดมพลังสมองจากฝูงชน ทีมเข้าร่วมไม่จำเป็นต้องตั้งห้องแล็บ จัดหาอุปกรณ์ ซื้อสารเคมี จ้างและฝึกฝนแรงงาน ฯลฯ เพื่อสร้างและทดสอบ (Build-Test) ชิ้นโปรตีนของตัวเอง
เพราะงานทั้งหมดนี้ทำอยู่บนคลาวด์ที่ Biofoundry ส่วนกลาง
ดังนั้น แต่และทีมที่เข้าร่วมก็สามารถโฟกัสกับงานส่วนออกแบบและเรียนรู้ (Design & Learn) ซึ่งหลักๆ แล้วเป็นงานใช้สมองกับคอมพิวเตอร์ที่ต้นทุนและความยุ่งยากในการวางระบบต่ำกว่ามาก
อีกประเด็นที่น่าสนใจคือที่เรากระจายงานฝั่งออกแบบและเรียนรู้ให้อิสระหลายๆ ทีมช่วยกันคิด แต่รวมศูนย์งานฝั่งการสร้างและทดสอบทำให้เราสามารถควบคุมต้นทุนและมาตรฐานการทำวิจัยได้ง่าย
สารเคมีใช้ตัวเดียวกัน ยี่ห้อเดียวกัน ซื้อมาล็อตใหญ่ ทำในห้องแล็บอัตโนมัติโดยหุ่นยนต์ มีขั้นตอนการทำงานชัดเจน ทำซ้ำได้ง่าย ทดสอบผลลัพธ์ด้วยวิธีการและมาตรฐานเดียว
และที่สำคัญคือความโปร่งใส ลดความเสี่ยงที่ทีมบางทีมอาจจะซุกซ่อนไม่รายงานผลการทดลองที่ไม่เป็นไปตามแผนแล้วเลือกเอาแต่ผลดีๆ สวยๆ มารายงาน
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
ในวงการชีววิทยาสังเคราะห์ยังคงมีประเด็นถกเถียงกันว่าการทำแล็บบนคลาวด์ผ่าน Biofoundry แบบนี้อาจจะทำให้นักวิจัยรุ่นหลังสูญเสียทักษะพื้นฐานของการหยิบจับทำงานในห้องแล็บไปและอาจจะเสี่ยงต่อการผูกขาดกุมอำนาจของผู้ถือครองโครงสร้างพื้นฐานอย่าง Biofoundry
แต่ในทางกลับกันถ้าเราย้อนกลับไปดูเทรนด์ของวงการไบโอเทคตลอดหลายสิบปีที่ผ่านมาจะเห็นว่างานหลายอย่างที่เราต่างคนต่างทำในห้องแล็บก็ทยอยถูก outsource ไปส่วนกลางมากขึ้นเรื่อยๆ
สารเคมีพื้นฐานตั้งแต่เอนไซม์ตัดดีเอ็นเอ เพิ่มจำนวนดีเอ็นเอ (PCR) ที่แต่ก่อนต้องผลิตต้องสกัดแยกกันเอง งานสังเคราะห์ (DNA synthesis) หรืออ่านลำดับเบส (DNA sequencing) ที่แต่ก่อนต้องลงมือทำกันเองในแล็บ ปัจจุบันก็ถูกส่งออกไปให้บริษัทข้างนอกทำเกือบหมดเพราะทั้งถูก เร็ว และคุณภาพดีกว่า
นักวิจัยที่ว่างเว้นจากงานพื้นฐานเหล่านี้ก็จะได้ไปโฟกัสกับการขบคิดแก้โจทย์วิจัยที่ซับซ้อนกว่า เมื่อมองจากมุมนี้แล็บคลาวด์เป็นเพียงอีกขั้นหนึ่งของเทรนด์เดียวกัน การหยิบจับทำงานในแล็บก็ยังคงมีอยู่บ้างสำหรับการพัฒนาและลองผิดลองถูกเทคนิคใหม่ในสเกลเล็ก เมื่อเทคนิคนิ่งแล้วก็ถูกส่งขึ้นคลาวด์ไปอัตโนมัติที่ส่วนกลาง
ภายใต้กติกาใหม่นี้ของโลกอนาคต พลังของการเรียนรู้และออกแบบอาจเป็นเพียงข้อจำกัดเดียวของการสรรค์สร้างงานวิศวกรรมชีวภาพ
Cr.ณฤภรณ์ โสดา
