ประวัติศาสตร์ธุรกิจถอดรหัสจีโนม (2)

Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

ในบรรดาสตาร์ตอัพมีบริษัทชื่อ CuraGen รับจ้างค้นหายีนเป้าหมายยาจากข้อมูลจีโนม

Jonathan Rothberg นักวิจัยหนุ่มไฟแรงวัย 28 ปีก่อตั้ง CuraGen ในโรงรถของเขาหลังจบ ป.เอกมาหมาดๆ ด้านชีววิทยามาจากมหาวิทยาลัย Yale

Rothberg เคยเล่าว่าเขาเกิดมาในครอบครัววิศวกร ชอบประดิษฐ์ของเล่นนู่นนี่มาตั้งแต่เด็ก นอกจากนี้ยังมีฮีโร่ในดวงใจคือ Steve Jobs ผู้ก่อตั้ง Apple Computer ที่วางวิสัยทัศน์อยากเห็นคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคลเป็นอุปกรณ์ไฮเทคที่มีทุกบ้าน

ความใฝ่ฝันอยากเป็นนักประดิษฐ์ผู้เปลี่ยนโลกและนำเทคโนโลยีสุดล้ำจากห้องแล็บสู่มือมหาชนนั้นกลายเป็นเข็มทิศนำทางของ Rothberg หลายปีหลังจากนั้น

ในยุคเห่อจีโนมช่วง 1990s กิจการของ CuraGen ไปได้สวย เข้าตลาดหลักทรัพย์ตอนปี 1999 มูลค่าบริษัทประเมินอยู่ที่ห้าพันล้านดอลลาร์สหรัฐใหญ่กว่ามูลค่าของ American Airline สายการบินเก่าแก่ของสหรัฐเสียอีก

สองปีหลังจากนั้น CuraGen ยังได้ดีลพัฒนายาเบาหวานและลดความอ้วนให้ Bayer มูลค่ากว่า 1.5 พันล้านดอลลาร์

แม้งานการจะรุ่งโรจน์แต่ชีวิตส่วนตัวของ Rothberg กลับต้องเจอกับมรสุมใหญ่เมื่อลูกสองคนของเขาป่วยเป็นโรคพันธุกรรมชนิดหายาก

ตอนปี 1999 ลูกชายคนรองหยุดหายใจกะทันหันต้องเข้าห้องฉุกเฉินด่วน เหตุการณ์นั้นทำให้ Rothberg ฉุกคิดว่า ทำไมโรงพยาบาลไม่สามารถตรวจดีเอ็นเอบอกได้ล่วงหน้านานๆ ว่าลูกเขาป่วยเป็นอะไร ต้องดูแลรักษายังไงทั้งที่ตอนนั้นเครื่อง DNA sequencer ก็มีวางขายเป็นสิบปีแล้ว

Rothberg รู้ว่า ต่อให้ใช้เครื่องล่าสุดที่สุดของ ABI เจ้าตลาดตอนนั้นก็ยังช้าเกินไปและแพงเกินไปที่จะใช้งานทั่วไปตามโรงพยาบาล

ด้วยความเป็นนักประดิษฐ์ที่ชอบเผชิญน่ากับปัญหา Rothberg ตั้งสตาร์ตอัพใหม่ชื่อ 454 Corporation ตอนปี 2000 ภายใต้การกำกับของ CuraGen อีกที (454 เป็นรหัสโครงการที่ใช้ภายใน CuraGen ไม่ได้มีความหมายพิเศษอะไร) มุ่งพัฒนา DNA sequencer รุ่นใหม่ที่ไวกว่า ถูกกว่า

ด้วยเทคโนโลยีฐานที่ต่างอย่างสิ้นเชิงจาก Sanger Sequencing แบบที่ ABI ใช้มาในเครื่องทุกรุ่นของบริษัท

Sanger sequencing (หรืออีกชื่อหนึ่งคือ Chain termination sequencing) อ่านลำดับเบสด้วยการหยุดปฏิกิริยาการก๊อบปี้ดีเอ็นเอของเอนไซม์ DNA polymerase ที่เบสจำเพาะชนิด จากนั้นก็เอาชิ้นดีเอ็นเอที่ถูกก๊อบปี้ไม่สมบูรณ์นี้ไปหาความยาวด้วยการให้มันวิ่งในหลอดใยแก้วเล็กบางๆ ในสนามไฟฟ้า

ความยาวของชิ้นดีเอ็นเอที่ถูกก๊อบปี้ไม่สมบูรณ์จะให้ข้อมูลเราว่า เบสแต่ละชนิดน่าจะอยู่ตรงไหนกันบ้างในสายดีเอ็นเอต้นแบบ ดีเอ็นเอหนึ่งชิ้นความยาวหลักร้อยเบสใช้อย่างน้อยหนึ่งชุดปฏิกิริยาและวิเคราะห์ในหลอดใยแก้วหนึ่งเส้น

ดังนั้น เครื่อง DNA sequencer ของ ABI ที่มีใยแก้วหลายร้อยเส้นก็จะอ่านลำดับเบสจากดีเอ็นเอได้หลายร้อยสายพร้อมกัน

ส่วนเครื่องของ DNA sequencer ของ 454 Corporation ใช้หลักการที่เรียกว่า pyrosequencing ซึ่งอ่านลำดับเบสด้วยหลักการที่ว่าระหว่างการก๊อปปี้ดีเอ็นเอด้วยเอนไซม์ DNA polymerase จะมีการปล่อยโมเลกุลที่เรียกว่า pyrophosphate ซึ่งสามารถเอาไปทำปฏิกิริยาต่อจนเกิดการเรืองแสงขึ้นมาได้

เครื่อง DNA sequencer จะเติมเบสที่เป็นวัตถุดิบในการก๊อบปี้ทีละตัวแล้วล้างออกจนครบสี่ชนิดเบสแล้ววนไปเรื่อยๆ ถ้าเบสได้มาตรงกับตำแหน่งที่จะใช้ก๊อบปี้ ก็จะได้ pyrophosphate และสัญญาณแสงออกมา

ดังนั้น เครื่อง DNA sequencer จะ “อ่าน” ลำดับเบสบนสายดีเอ็นเอได้โดยตรงระหว่างการก๊อบปี้ ไม่ต้องเอาไปวิ่งในใยแก้วเพื่อหาความยาวอีก

ด้วยหลักการนี้ DNA sequencer ของ 454 Corporation สามารถเซ็ตปฏิกิริยาการก๊อบปี้ดีเอ็นเอใน “หลุมขนาดจิ๋ว” สเกลไมครอนพร้อมๆ กันเป็นล้านหลุม แต่ละหลุมมีปฏิกิริยาที่ส่งสัญญาณเรืองแสงออกมาให้อ่านดีเอ็นเอได้หนึ่งเส้น

เครื่องแบบนี้จึง “อ่าน” ลำดับเบสดีเอ็นเอได้คราวละเป็นล้านเส้น งานจึงเสร็จไวกว่า คิดราคาต่อความยาวดีเอ็นเอก็ถูกกว่า

หลังปี 2001 ไม่นาน CuraGen บริษัทแม่เริ่มประสบปัญหา ทั้งฟองสบู่ตลาดเทคโนโลยีแตกช่วงปี 2001 บวกกับยาที่พัฒนาอยู่ใช้การไม่ได้ตามเป้าจนนักลงทุนทยอยถอนตัว

Rothberg ถูกกดดันให้ออกจากบริษัทตอนปี 2004 ส่วนที่เหลือของ CuraGen ถูกบริษัทยาอีกเจ้าซื้อไปด้วยมูลค่าไม่ถึงร้อยล้านดอลลาร์สหรัฐ

ส่วนฝั่ง 454 Corporation ยังไปต่อได้ เปิดตัวเครื่อง DNA sequencer วางขายรุ่นแรกชื่อ GS20 ในปี 2005 ได้เสียงตอบรับเป็นอย่างดี กลายเป็นเครื่องถอดรหัสพันธุกรรมยุคใหม่หรือ Next Generation Sequencing (NGS) ตัวแรกของวงการ

ทางบริษัทยังได้ไปดีลจะขออาสาถอดรหัสพันธุกรรมให้ James Watson บุรุษในตำนานผู้ไขโครงสร้างเกลียวคู่ดีเอ็นเอและอดีตหัวหน้าโครงการจีโนมมนุษย์

ปี 2007 เป็นอีกหนึ่งปีทองของ 454 Corporation และ Rothberg

จีโนมของ James Watson กลายเป็น “จีโนมส่วนบุคคล” จีโนมแรกของมนุษย์ที่ถูกถอดรหัสสำเร็จ (โครงการจีโนมมนุษย์ก่อนหน้านี้ใช้จีโนมรวมๆ จากอาสาสมัครประมาณ 20 คน) ต้นทุนในการถอดรหัสจีโนมครั้งนี้อยู่ที่ประมาณหนึ่งล้านดอลลาร์สหรัฐ ถูกกว่าตอนโครงการจีโนมมนุษย์ถึงราวร้อยเท่า

ด้วยความสำเร็จนี้และผลงานอีกหลายชิ้นจาก 454 Corporation ในช่วงเพียงไม่กี่ปีหลังก่อตั้งทำให้ Roche บริษัทยาและเครื่องมือวิทยาศาสตร์ยักษ์ใหญ่ตัดสินใจเข้าซื้อกิจการ 454 Corporation ด้วยมูลค่าสูงถึง 140 ล้านดอลลาร์สหรัฐ

ฝั่ง Rothberg ยอดนักประดิษฐ์ของเรายังไม่พอแค่นี้

วันหนึ่งชายวัยแปดขวบ (คนเดียวกับที่เข้าห้องฉุกเฉินไปเมื่อแปดปีก่อนนั่นแหละ) พูดจาประสาเด็กขอพ่อให้สร้างเครื่องอ่านจิตใจให้

Rothberg เล่าว่า ตอนนั้นเขาก็พยายามตอบไปตามหลักการให้มากที่สุด เช่น มันต้องมีชิปขนาดเล็กฝังในสมอง มีช่องใส่ปฏิกิริยาเคมี ระบบอ่านสัญญาณไฟฟ้า ฯลฯ

คุยไปคุยมาก็ดันปิ๊งไอเดียเองว่าไอ้ของแบบนี้น่าจะเอาไปอ่านลำดับเบสดีเอ็นเอได้นี่นา

ปี 2007 Rothberg ตั้งอีกบริษัทสตาร์ตอัพชื่อว่า Ion Torrent

ระบบนี้มีหลักการพื้นฐานคล้ายกับ 454 ตรงที่ใช้การตรวจจับผลพลอยได้ที่เกิดขึ้นระหว่างกระบวนการก๊อบปี้สายดีเอ็นเอ แต่แทนที่จะตรวจ pyrophosphate ที่ต้องไปทำปฏิกิริยาต่อเป็นแสงแล้วถ่ายด้วยกล้อง Ion Torrent ตรวจไฮโดรเจนไอออนที่ออกมาระหว่างก๊อบปี้ดีเอ็นเอเช่นกัน

DNA sequencer จะเติมเบสที่เป็นวัตถุดิบในการก๊อบปี้ทีละตัวแล้วล้างออกจนครบสี่ชนิดเบสแล้ววนไปเรื่อยๆ ถ้าเบสได้มาตรงกับตำแหน่งที่จะใช้ก๊อบปี้ ก็จะได้ไอออนของไฮโดรเจนออกมา ทำให้ค่าความเป็นกรดเบส (pH) ของสารละลายรอบข้างเปลี่ยนไปเป็นกรดเล็กน้อย ดังนั้น เครื่อง DNA sequencer จะ “อ่าน” ลำดับเบสบนสายดีเอ็นเอได้โดยตรงระหว่างการก๊อบปี้

เครื่อง DNA sequencer มีซิลิคอนชิปที่ประกอบด้วยหลุมขนาดจิ๋วนับล้านหลุม แต่ละหลุมก็มีรับวัดการเปลี่ยนแปลง pH เอาไว้อ่านลำดับดีเอ็นเอในหลุมนั้นๆ

ยิ่งจำนวนหลุมมีมากก็ยิ่งสามารถอ่านลำดับเบสดีเอ็นเอได้จำนวนมากชิ้นพร้อมกันไป

Ion Torrent อาสาถอดรหัสทั้งจีโนมให้ Gordon Moore บิดาแห่งซิลิคอนชิปประเดิมเป็นลูกค้าตัวอย่างรายแรกอีกด้วย

Ion Torrent ถูกนำมาใช้ในเครื่อง Personal Genome Machine (PGM) เปิดตัวในปี 2010 สามารถอ่านลำดับเบสดีเอ็นเอได้สิบล้านเบสในเวลาเพียงสองชั่วโมง และยังเป็น DNA Sequencer ที่เล็กและถูกสุดในตลาดขณะนั้น ราคาอยู่ที่ราว $50,000 ต่ำกว่าเครื่องทั่วไปในตลาดเกือบสิบเท่า ไม่แพงเกินกว่าที่แล็บวิจัยขนาดเล็กหรือโรงพยาบาลเข้าถึง

Rothberg วาดฝันว่าจะได้เห็น PGM ไปอยู่ทุกหนแห่งเหมือน Personal Computer ที่ Steve Jobs ฮีโร่วัยเด็กของเขา เคยทำสำเร็จ

ก่อนเล่าต่อว่าเกิดอะไรขึ้นกับ 454 Corporation และ Ion Torrent หลังจากนั้น จะขอแนะนำคู่แข่งตัวฉกาจอีกฝั่งของศึกชิงเจ้าตลาดถอดรหัสจีโนมยุคใหม่ เรื่องราวของ Illumina และ Solexa สตาร์ตอัพที่ออกตัวช้ากว่าแต่เบียดแซง 454 จนหลุดวงโคจรไปได้

ติดตามต่อตอนหน้าครับ