Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร
ปี 2002 ทีมของ Baker ขึ้นหน้าหนึ่งข่าวใหญ่เมื่อเขาได้ลองใช้ Rosetta ออกแบบโปรตีนใหม่ที่ไม่มีในธรรมชาติมาก่อน
โจทย์ออกแบบโปรตีนคือโจทย์คู่ตรงข้ามกับโจทย์ทำนายโครงสร้าง เปลี่ยนจากคำถามว่า “ลำดับอะมิโนนี้จะม้วนพับเป็นโปรตีนรูปร่างแบบใด?” กลายเป็น “โปรตีนรูปร่างตามนี้เกิดจากลำดับอะมิโนแบบใด?”
Baker ใช้ Rosetta ออกแบบโปรตีนขนาด 93 อะมิโนชื่อ “Top 7” ยาวกว่าโปรตีนที่เคยมีคนพยายามออกแบบมาสำเร็จถึงสามเท่า
การม้วนพับซับซ้อนกว่า แถมทั้งลำดับอะมิโนและโครงสร้างสามมิติก็ไม่คล้ายกับโปรตีนตัวไหนเลยในฐานข้อมูล ความสามารถนี้จะทำให้เราปลดล็อกขีดจำกัดการวิศวกรรมโปรตีนที่ก่อนหน้านี้ทำได้แค่ปรับแก้นิดหน่อยจากของเดิมตามธรรมชาติซึ่ง Baker เปรียบเทียบว่าเหมือนกับการพยายามสร้างเครื่องบินด้วยการดัดแปลงนก
เนื่องจากการทำนายโครงสร้างโปรตีนต้องใช้พลังการคำนวIจากคอมพิวเตอร์มากเกินกว่าที่แล็บวิจัยหนึ่งๆ จะมีพอ ทีมของ Baker จึงได้ริเริ่มโครงการ rosetta@home แพลตฟอร์มออนไลน์ที่ขอยืมใช้งานเครื่องคอมพิวเตอร์ตามบ้านช่วงที่ปิดไว้เฉยๆ ที่ไหนก็ได้บนโลก ให้ช่วยกันแก้โจทย์โครงสร้างโปรตีน สำหรับบุคคลทั่วไปที่ให้ทีมของ Baker ยืมใช้งานก็จะเห็นโปรแกรม rosetta พยายามหาทางม้วนพับโปรตีนให้เข้ารูป ปรากฏเป็นแอนิเมชั่นคล้ายๆ screensaver บนหน้าจอคอมพิวเตอร์ตัวเอง
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
rosetta@home เปิดใช้งานช่วงปี 2005 ทำไปสักระยะก็มีผู้ชมทางบ้านเสนอมาว่าดู rosetta แก้โจทย์ม้วนโปรตีนบนหน้าจอแล้วคันไม้คันมืออยากลองช่วยแก้โจทย์ด้วย
ทีม Baker ก็ต่อยอดไอเดียนี้เป็นเกมออนไลน์ชื่อ “Foldit” เป็น rosetta@home เวอร์ชั่นที่คนทางบ้านสามารถมีส่วนร่วมลองช่วยกันม้วนพับโมเดลโปรตีนเป็นรูปร่างที่น่าจะถูกต้อง
ปรากฏว่าสัญชาตญาณของมนุษย์ผู้เล่นบวกกับความสามารถของคอมพิวเตอร์ทำให้เราสามารถแก้โจทย์ยากๆ ได้เพิ่มอีกหลายอัน
หนึ่งในนั้นคือโจทย์โครงสร้างเอนไซม์จากไวรัสลิง (Mason-Pfizer Monkey Virus) ที่คนทางบ้านช่วยแก้สำเร็จ ร่วมกันตีพิมพ์กับทีมของ Baker ตอนปี 2011
ฐานข้อมูลโครงสร้างสามมิติของโปรตีนเป็นทรัพยากรสำคัญที่ใช้อ้างอิงทำนายโครงสร้างสามมิติของโปรตีนตัวใหม่ที่เรายังไม่รู้โครงสร้าง แต่กว่าจะได้โครงสร้างสามมิติแต่ละชิ้นมาเพิ่มจากการทดลองเป็นเรื่องยากลำบาก ดังนั้น ก็เลยมีคนตั้งคำถามว่าเป็นไปได้ไหมที่เราจะเอาข้อมูลโปรตีนที่เรารู้ลำดับอะมิโนแต่ยังไม่รู้โครงสร้างสามมิติมาช่วยในการทำนายด้วย ฐานข้อมูลโปรตีนที่เรารู้ลำดับอะมิโนใหญ่กว่าฐานข้อมูลโครงสร้างสามมิติถึงราวพันเท่า
วิธีหนึ่งที่ทำได้คือการขุดหา “โค้ดลับ” ของโครงสร้างที่ซ่อนอยู่ในวิวัฒนาการของโปรตีน
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
การกลายของดีเอ็นเอในสิ่งมีชีวิตตามธรรมชาติอาจจะทำให้โปรตีนที่แสดงออกมาจากดีเอ็นเอนั้นมีลำดับอะมิโนที่เปลี่ยนไปด้วย ถ้าอะมิโนเปลี่ยนแล้วโปรตีนม้วนพับผิดรูปจนพัง
สิ่งมีชีวิตก็มักจะไม่รอด เราจึงพออนุมานได้ว่าลำดับอะมิโนในฐานข้อมูลโปรตีนซึ่งได้มาจากสิ่งมีชีวิตนั้นถูกธรรมชาติคัดสรรมาแล้วว่าไม่ทำให้โปรตีนพัง
บางครั้งเราเจอโปรตีนหลายตัวจากตระกูลเดียวกันในฐานข้อมูล โปรตีนเหล่านี้มีอะมิโนบางตำแหน่งที่ต่างกัน แต่ความต่างนั้นมีแบบแผนบางอย่างที่น่าสนใจ เช่น อะมิโนตำแหน่งที่ 7 และตำแหน่งที่ 111 ในแต่ละโปรตีนอาจจะเป็นต่างชนิดกัน แต่ต้องเป็นชนิดที่ประจุตรงข้ามกันเสมอ แบบแผนลักษณะนี้บอกเราว่าถ้าโปรตีนจะไม่ผิดรูปอะมิโนสองตำแหน่งนี้น่าต้องมีปฏิสัมพันธ์ต่อกัน ดึงดูดอยู่ใกล้กันด้วยประจุที่ตรงข้าม
ด้วยวิธีนี้ลำดับอะมิโนเพียงอย่างเดียวให้คำใบ้เราได้ว่าอะมิโนคู่ไหนในสายโปรตีนตระกูลนี้น่าจะอยู่ใกล้กันบ้าง ข้อมูลแค่นี้ไม่ได้บอกโครงสร้างสามมิติเราตรงๆ แต่เป็นประโยชน์มากเมื่อใช้ประกอบกับเครื่องมืออย่าง Rosetta ในการคัดกรองว่าแบบแผนโครงสร้างสามมิติแบบไหนจะตรงกับของจริงบ้าง
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
ทีมของ Baker นำแนวคิดนี้มาเสริมช่วงปี 2015 จน Rosetta สามารถทำนายโครงสร้างโปรตีนแม่นยิ่งขึ้นไปอีกโดยเฉพาะโปรตีนขนาดใหญ่ในการแข่งขัน CASP12 ตอนปี 2016
ทีมของ Baker ลูกศิษย์ลูกหาและชุมชน Rosetta Common ช่วยกันพัฒนา Rosetta มาร่วมยี่สิบปี ต่อยอดเสริมเวอร์ชั่นใหม่อีกมายมายทั้งการออกแบบและทำนายโครงสร้างโปรตีนหลายองค์ประกอบ การจับกันระหว่างโปรตีนกับสารโมเลกุลเล็ก หรือแม้แต่โครงสร้างสามมิติของชีวโมเลกุลอื่นๆ
เครื่องมือตระกูล Rosetta ของ Baker กลายมาเป็นหัวแถวของวงการการทำนายโครงสร้างและออกแบบโปรตีนที่ไม่น่าจะมีใครตามทัน
จนกระทั่งถึงปี 2018 เมื่อผู้เล่นรายใหม่จากต่างวงการปรากฏตัวขึ้น ผลงานชิ้นโบแดงของ Deepmind ทีมปัญญาประดิษฐ์ในสังกัดบริษัทเทคโนโลยียักษ์ใหญ่อย่าง Google ที่ชื่อ Alphafold
มันกลายเป็นผู้ชนะอย่างแท้จริงใน CASP Grand Challenge ขนาดที่ทิ้งคู่แข่งรวมทั้ง Rosetta ลิบลับไม่เห็นฝุ่น จนแม้แต่ John Moult ผู้ก็ตั้ง CASP ถึงกับบอกว่าโจทย์ทำนายโครงสร้างโปรตีนนั้นถูกแก้ได้สำเร็จแล้ว
ติดตามเรื่องราวของทีม Deepmind และ Alphafold รวมทั้งภาคต่อของ David Baker ได้ตอนหน้า
Cr. ณฤภรณ์ โสดา
