ชีวิตเกิดขึ้นได้อย่างไร (บนโลกที่ไร้ชีวิต) (9) : จากไรโบไซม์ สู่ความรัก สู่คริสเพอร์

ทะลุกรอบ | ป๋วย อุ่นใจ

แม้เราจะมีพิมพ์เขียวของบ้าน แต่ท้ายที่สุดแล้ว บ้านจะสร้างออกมามีหน้าตาเป็นอย่างไร คงบอกได้ยาก จนกว่าจะเห็นโมเดลบ้านจริงๆ ออกมาเป็นสามมิติ

เช่นเดียวกัน การที่เราจะเข้าใจกลไกของสารเชิงซ้อน คงไม่ใช่เรื่องง่าย หากไม่เห็นโครงสร้างสามมิติในระดับอะตอม

ลำพังแค่ลำดับนิวคลีโอไทด์ คงบอกเราไม่ได้ว่ามันพับตัวเป็นโครงสร้างอย่างไร และมีกลไกในการเร่งปฏิกิริยาอย่างไร ในเวลานี้ แน่นอนว่าเอไออาจจะมีส่วนช่วยในเรื่องนี้ได้บ้าง

แม้ว่าโครงสร้างของอาร์เอ็นเอจะไม่ใช่เป้าหมายหลักของพวกเอไอกระแสหลักก็ตาม แน่นอนว่าอัลฟาโฟลด์ 3 (AlphaFold 3) ของกลุ่มดีปมายด์ (DeepMind) และ RoseTTAFoldNA ของกลุ่มเดวิด เบเกอร์ (David Baker) ที่มหาวิทยาลัยวอชิงตัน ซีแอตเทิล (University of Washington Seattle) ก็พอจะทำนายโครงสร้างสามมิติของกรดนิวคลิอิกอย่างอาร์เอ็นเอได้บ้าง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พวกที่จับกับโปรตีน

ซึ่งผลที่ได้ก็ออกมาแม่นบ้าง ไม่แม่นบ้าง แล้วแต่ลำดับนิวคลีโอไทด์ที่ใส่เข้าไป

แต่ความพยายามในการทำนายโครงสร้างสามมิติของอาร์เอ็นเอด้วยเอไอนั้น ก็ใช่จะไม่มีเลย

ที่เด่นๆ ก็มี RhoFold+ ของกลุ่ม หยู ลี่ (Yu Li) และเจมส์ คอลลินส์ (James J Collins) จากสถาบันไวส์ มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด (Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University) ที่เพิ่งเปิดตัวออกมาอย่างเป็นทางการในวารสาร Nature Methods ในช่วงปลายปี 2024

แต่ในยุคของเจนนิเฟอร์ ดอดนา (Jennifer doudna) เมื่อยี่สิบปีก่อน หนทางเดียวที่จะได้โครงสร้างสามมิติของอาร์เอ็นเอออกมา คือต้องตกผลึก (crystallography) แล้วเอาไปหาโครงสร้างโดยเทคนิคการกระเจิงรังสีเอ็กซ์ (X-ray diffraction)

การ “ตกผลึก” นั้น ต้องอาศัยหลักการพื้นฐานที่ว่า “สิ่งนั้นต้องละลายได้ไม่ดีนัก และต้องค่อยๆ แยกตัวออกมาอย่างช้าๆ จนตกเป็นผลึก”

เหมือนที่เราเคยเรียนกันในห้องเรียน ถ้าอยากให้เกลือหรือน้ำตาลตกผลึก เราก็ต้องใส่มันลงไปในน้ำแบบจัดเต็ม จนถึงจุดอิ่มตัว จากนั้นเพิ่มอุณหภูมิ เพื่อให้มันละลายได้มากขึ้น แล้วเติมเข้าไปอีกจน “อิ่มตัวยิ่งกว่าเดิม”

แล้วจึงค่อยๆ ปล่อยให้เย็นลง… และเมื่ออุณหภูมิลดลง ความสามารถในการละลายของเกลือหรือน้ำตาลก็จะลดลงตาม และเมื่อละลายได้น้อยลง โมเลกุลของเกลือและน้ำตาลส่วนเกินก็จะค่อยๆ แยกตัวออกมา และตกลงสู่ก้นภาชนะ… กลายเป็นผลึก

ในกรณีของผลึกเกลือและน้ำตาล การตกออกมาเป็นผลึกอาจจะฟังดูเหมือนไม่ยาก แต่สำหรับผลึกอาร์เอ็นเอที่เจนนิเฟอร์และเจมีพยายามที่จะตกนั้น ต้องบอกเลยว่าไม่ง่าย

เพราะโมเลกุลของอาร์เอ็นเอนั้นมีโครงสร้างที่ซับซ้อนมาก มีความยืดหยุ่น อีกทั้งยังไม่เสถียร โอกาสที่จะมาเรียงตัวกันเป็นระเบียบจนเกิดเป็นผลึกได้นั้นจึงเกิดขึ้นได้ยากจนแทบเป็นไปไม่ได้ และนั่นคือสาเหตุที่ทำไมเจนนิเฟอร์ และเจมีถึงล่มหัวจมท้ายกันเนิ่นนานกว่าครึ่งทศวรรษกว่าที่จะตกผลึกไรโบไซม์ออกมาได้สำเร็จ

และที่ประหลาดที่สุดก็คือ เรื่องนี้บังเอิญเกิดขึ้นหลังจากที่ผู้ช่วยวิจัย หรือเทคนิเชียนคนหนึ่งของทีมเธอเอาเพลตตกผลึกเข้าไปวางในตู้บ่มที่พังทำให้อุณหภูมิเพี้ยน …แต่ใครจะรู้ อุณหภูมิที่ผิดเพี้ยนดันกลายเป็นอุณหภูมิที่เหมาะสมในการตกผลึก

และทำให้พวกเขาได้ผลึกออกมาแบบงงๆ

เจนนิเฟอร์และเจมีตื่นเต้นมากและเริ่มออกแบบวิธีการปรับแต่งเงื่อนไขในการตกผลึกใหม่เพื่อทำให้ผลึกของพวกเขาใหญ่ขึ้น สวยขึ้น และเป็นเรียงตัวกันเป็นระเบียบมากขึ้น และเลือกตัดส่วนที่ไม่จำเป็นต่อการเร่งปฏิกิริยาของไรโบไซม์ออกจนหมด เหลือแต่ส่วนที่สำคัญที่เรียกว่าแกนของบริเวณเร่ง (catalytic core) ที่เรียกว่าโดเมน P4-P6 เท่านั้น

แม้ผลึกของเธอจะมีแต่แกนของบริเวณเร่งซึ่งมีขนาดเพียงแค่ 160 นิวคลีโอไทด์ ซึ่งถือว่าเล็กกว่าไรโบไซม์ตัวเต็มค่อนข้างมาก ซึ่งทำให้ผลึกก่อตัวกันอย่างสวยงามและเป็นระเบียบ แม้ผลึกของเธอจะโตดี แต่กลับเปราะบางมากต่อรังสีเอ็กซ์ ซึ่งเป็นปัญหาใหญ่ในการเก็บข้อมูลเพื่อประกอบเป็นโครงสร้างสามมิติ

เหมือนโชคเข้าข้าง ในช่วงนั้น โทมัส เชค (Thomas Cech) ได้เชิญสองสามีภรรยานักชีวฟิสิกส์จากมหาวิทยาลัยเยล (Yale University) ทอม สไตตซ์ (Tom Steitz) และโจน สไตตซ์ (Joan Steitz) มาแลกเปลี่ยนประสบการณ์ด้านงานวิจัยที่แลบของเขาที่โคโลราโดพอดี

และก็จับพลัดจับผลู ทอมในตอนนั้นกำลังพัฒนาเทคนิคการรักษาผลึกด้วยความเย็นยิ่งยวด (cryocooling) ซึ่งน่าจะช่วยแก้ปัญหาผลึกเปราะแตกง่ายของเจนนิเฟอร์และทีมได้เป็นอย่างดี…

ทอมหลงใหลการตกผลึกเป็นชีวิตจิตใจ การได้เป็นส่วนหนึ่งของการทดลองที่สำคัญอย่างการตกผลึกของไรโบไซม์ เหมือนเป็นโบนัสของชีวิต

ทอมเคยบอกว่าเขาตกหลุมรักกับการตกผลึกโปรตีนมาก

เขาคือคนที่นำทีมตกผลึกโครงสร้างไรโบโซมจนช่วยเราสามารถเข้าใจกลไกการสร้างโปรตีนได้อย่างถ่องแท้ จนสามารถพิชิตรางวัลโนเบลไปครองได้ในปี 2009

ผมยังจำได้ในตอนที่ผมยังเป็นนักศึกษาปริญญาเอก ผมเคยเข้าไปนั่งเรียนในคลาสผลึกศาสตร์รังสีเอ็กซ์ที่ทอมสอน

ในตอนนั้น เขาเปิดคลาสด้วยภาพ ปลา-นก ปี 1938 (Bird-Fish ; 1938) ของศิลปินแนวแอปสแตร็กต์ชาวดัตช์ เมาริตซ์ คอร์เนลิส เอสเชอร์ หรือเอ็ม ซี เอสเชอร์ (Maurits Cornelis Escher ; M.C. Escher) แล้วก็เล่าฟุ้งอยู่เกือบชั่วโมงว่าผลึกก็ไม่ต่างไปจากภาพงานศิลปะ

ในตอนนั้น การที่เจนนิเฟอร์ตกผลึกไรโบไซม์แรก ซึ่งในตอนนั้น ไม่น่าจะเป็นไปได้ด้วยซ้ำที่จะตกผลึกได้สำเร็จ ทำให้ในสายตาทอม เจนนิเฟอร์เป็นเหมือนนักวิจัยดาวรุ่งพุ่งแรงของวงการที่น่าจะเชื้อเชิญให้มาร่วมงานด้วยที่เยล

และนั่นทำให้ทอมไม่ลังเลเลยที่จะเสนอให้เจนนิเฟอร์บินไปที่แล็บของเขาที่นิวเฮเวน (มหาวิทยาลัยเยล) และเริ่มใช้เทคนิด cryocooling กับผลึกของเธอ

และในเวลาเดียวกัน ทอมก็แอบแย็บๆ ชวนให้เจนนิเฟอร์ตามเขาไปทำงานต่อที่เยล

ซึ่งในเวลาต่อมา ด้วยการโน้มน้าวใจของทอม เจนนิเฟอร์ก็ตอบตกลงรับตำแหน่งผู้ช่วยศาสตราจารย์ที่เยลในฤดูใบไม้ผลิในปี 1993

ซึ่งในตอนนั้น เจมี เคต (Jamie Cate) นักศึกษาปริญญาเอกของโทมัส เชค ผู้ทะเยอทะยานก็อยากจะติดตามเธอไปด้วย

เขาเลือกลาออกจากปริญญาเอก และขอจบแค่ปริญญาโทจากมหาวิทยาลัยโคโลราโด และไปสอบวัดความรู้ (qualifying exams) ใหม่อีกรอบ เพื่อเข้าไปเรียนปริญญาเอกที่เยล…กับเจนนิเฟอร์

หลังจากที่ไปเยล เจมีก็ทำงานแบบหามรุ่งหามค่ำ และในที่สุด เขาและเจนนิเฟอร์ก็สามารถหาโครงสร้างสามมิติของไรโบไซม์ได้สำเร็จ พร้อมทั้งสามารถอธิบายได้ว่าโครงสร้างของอาร์เอ็นเอเร่งปฏิกิริยาได้อย่างไร ตัดตัวเอง ต่อตัวเอง และก๊อบปี้ตัวเองได้อย่างไร

ในตอนนั้น เยลส่งเจนนิเฟอร์ไปออกแทบทุกสื่อ เจนนิเฟอร์กล่าวว่า “วันหนึ่ง เราหวังว่างานของเราจะบอกให้เรารู้ถึงวิธีที่เราอาจจะปรับแต่งไรโบไซม์เพื่อแก้ไขยีนที่ผิดปกติ”

ซึ่งก็น่าประหลาดใจ เพราะในอีกยี่สิบปีต่อมาแม้จะไม่ใช่ไรโบไซม์ แต่เจนนิเฟอร์ก็บุกเบิกเทคโนโลยีคริสเพอร์/แคส9 (CRISPR/Cas9) ที่ช่วยให้เรามีเทคโนโลยีที่สามารถแก้ไขยีนที่ผิดปกติได้จริงในทุกวันนี้ …

เจนนิเฟอร์ตีพิมพ์ผลงานของเธอ และเจมีในวารสาร Science ในปี 1996 ในตอนนั้นสถานการณ์ระหว่างเธอกับเจมีเริ่มซับซ้อน เพราะพวกเขาเริ่มรู้ตัวว่าความสัมพันธ์ของพวกเขาจะเริ่มพัฒนาไปไกลกว่าแค่อาจารย์-ลูกศิษย์แล้ว

แต่เพื่อกันการครหา เจมีตัดสินใจลาจากเยลและเจนนิเฟอร์ เพื่อไปทำโพสต์ด็อกกับแฮร์รี โนลเลอร์ (Harry Noller) นักชีวเคมีผู้เชี่ยวชาญด้านไรโบโซม (ribosome) ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานตาครูซ (University of California Santa Cruz)

ที่จริง แฮร์รี่ อาจารย์ของเจมี คือหนึ่งในผู้บุกเบิกด้านการศึกษาโครงสร้างไรโบโซมในยุคนั้น

และเป็นหนึ่งในผู้นำที่แสดงให้เห็นว่า ส่วนสำคัญในการเร่งปฏิกิริยาของไรโบโซมคืออาร์เอ็นเอไม่ใช่โปรตีน

และเป็นทีมแรกที่ตีพิมพ์โครงสร้างสามมิติของไรโบโซมทั้งก้อนออกมาได้เป็นผลสำเร็จ

งานวิจัยของแฮร์รี่ เรียกได้ว่าอยู่ในลีกเดียวกันกับเวนกิ รามากริชนัน (Venki Ramakrishnan) ที่ห้องทดลองอณูชีววิทยา สถาบันวิจัยการแพทย์ เคมบริดจ์ (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge) แอดา โยนาช (Ada Yonath) ที่สถาบันวิจัยวิทยาศาสตร์ไวซ์แมนน์ (Weizmann Institute of Science) และทอมที่เยล

แม้ผลงานของแฮร์รี่นั้นมีความสำคัญมากในการเข้าใจการทำงานของไรโบโซม แต่ไม่มีใครรู้ว่าทำไมในปี 2009 ทอม เวนกิ และแอดาได้โนเบล แต่แฮร์รี่นั้นกลับไม่ได้

…บางที กรรมการโนเบลอาจจะให้ความสำคัญกับโครงสร้างสามมิติของไรโบโซมที่ความละเอียดสูงอย่างเดียวก็เป็นได้

กระนั้น เจมีก็ประสบความสำเร็จอย่างมากในห้องทดลองของแฮร์รี่ งานของเขาที่ทำกับแฮร์รี่ ตีพิมพ์ออกมาอย่างหรูหราอลังการ ซึ่งทำให้เจมีได้รับการทาบทามไปเป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ที่สถาบันวิจัยไวต์เฮด (Whitehead Institute) ที่เอ็มไอที (MIT)

และหลังจากที่เขาได้ตำแหน่ง เขาก็ขอเจนนิเฟอร์แต่งงาน เริ่มชวนเจนนิเฟอร์ให้ย้ายตามไปกับเขา…หลังจากที่รู้ว่าจะมีลูกชายคนแรก

เยลก็ไม่ยอมแพ้ พวกเขารีบให้ตำแหน่งศาสตราจารย์เกียรติคุณ เฮนรี่ ฟอร์ดที่ 2 (Henry Ford II Professor of Biophysics and Biochemistry) กับเจนนิเฟอร์ และพยายามรั้งไม่ให้เธอไป…

ยิ่งในตอนนั้น เจนนิเฟอร์ได้ถูกเลือกเข้าไปเป็นสมาชิกในสภาวิทยาศาสตร์ของสหรัฐอเมริกา (National Academy of Sciences of USA) แล้วด้วย ซึ่งถือเป็นเกียรติประวัติขั้นสูงของคนที่ทำงานในสายวิทยาศาสตร์ในสหรัฐอเมริกา

ที่จริง ทอมอยากให้เจมีกลับไปเยล และไปทำงานกับเขา เขาชวนเจมี แต่เจมีกลับปฏิเสธ ด้วยเหตุผลที่ว่าเยลมีเจ้าพ่อไรโบโซมอยู่แล้ว ซึ่งก็คือทอม

และถ้าเขากลับไปเยล ก็มีความเป็นไปได้สูงว่างานวิจัยของเขาก็น่าจะติดอยู่ใต้เงื้อมเงาของทอม แน่นอนว่า นี่อาจจะทำให้เขาเติบโตและขึ้นตำแหน่งเร็ว แต่เจมีอยากลุยเองมากกว่า

และเมื่อเจมีรบเร้า เจนนิเฟอร์เริ่มพิจารณาทางเลือกอื่นๆ ด้วยผลงานที่โดดเด่น เจนนิเฟอร์ได้รับการเสนอตำแหน่งจากมหาวิทยาลัยดังหลายแห่ง รวมถึงถิ่นเก่าของเจนนิเฟอร์ อย่างมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด (Harvard University) ด้วย ที่เสนอตำแหน่งศาสตราจารย์ให้เธอเช่นกัน ซึ่งก็เป็นทางเลือกที่น่าสนใจ เพราะถ้าฮาร์วาร์ดอยู่ข้างเอ็มไอที ย้ายไปจริง เธอและเจมีก็จะได้อยู่ด้วยกัน…

เจนนิเฟอร์ย้ายไปฮาร์วาร์ดได้แค่เพียงประเดี๋ยวประด๋าว เธอก็ได้รับการติดต่อจากอีกมหาวิทยาลัยจากอีกฝั่งของประเทศ มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์ (University of California Berkeley) ในตอนแรก เจนนิเฟอร์ไม่ได้สนใจ

แต่เจมีกลับตื่นเต้นเป็นอย่างมาก เขาเคยไปเบิร์กลีย์หลายครั้ง แต่ชื่นชอบเมืองและมหาวิทยาลัยเป็นอย่างมาก และเริ่มพยายามโน้มน้าวให้เจนนิเฟอร์เปลี่ยนใจและลองเปิดใจให้แคลิฟอร์เนีย

และในที่สุด พวกเขาก็สมัครไปแบบดูโอ ที่เบิร์กลีย์…เจมี และเจนนิเฟอร์

ซึ่งที่เบิร์กลีย์ปฏิเสธที่จะพิจารณาพวกเขาแบบแพ็กเกจคู่ แม้จะอยากรับเจนนิเฟอร์ใจจะขาด พวกเขาแจ้งกลับมาว่ายินดีที่จะสัมภาษณ์ทั้งสองแยกกัน

แต่ในท้ายที่สุด ทั้งคู่ก็ได้รับการเสนอตำแหน่งที่เบิร์กลีย์ แถมยังได้พ่วงตำแหน่งที่ห้องปฏิบัติการแห่งชาติลอว์เรนซ์ เบิร์กลีย์ (Lawrence Berkeley National Laboratory) ไปด้วย ซึ่งจะการันตีการเข้าถึงเครื่องมือสำคัญในการหาโครงสร้างสามมิติของโมเลกุลเชิงซ้อนอย่างอาร์เอ็นเอ และโปรตีน

อย่างเช่น แหล่งกำเนิดแสงขั้นสูง (Advanced Light Source) และไซโคลตรอน (Cyclotron) นี่เป็นข้อเสนอที่ทั้งสองปฏิเสธไม่ลง…เพราะนอกจากจะได้ตำแหน่งแล้ว เมืองก็น่าอยู่ แถมยังได้เวลาในการเข้าถึงเครื่องมือขั้นสูงแบบแทบจะไม่จำกัดอีกด้วย

และแล้ว ในที่สุดพวกเขาก็ย้ายไปเบิร์กลีย์ในปี 2002 และมีลูกชายด้วยกันชื่อ แอนดรูว์ (Andrew Cate)

น่าคิดนะว่า ถ้าเจนนิเฟอร์ไม่ย้ายไปเบิร์กลีย์ แต่ตัดสินใจรับตำแหน่งที่ฮาร์วาร์ดจะเกิดอะไรขึ้น

บางทีเธออาจจะไม่ได้พบกับจิล แบนฟิลด์ (Jill Banfield) ที่เป็นคนแนะนำให้เธอได้รู้จักลำดับนิวคลีโอไทด์แปลกๆ ที่เรียกว่า คริสเพอร์ (CRISPR)

และเป็นคนที่เชื่อมให้เธอได้รู้จักกับเอมมานูเอล ชาเพนติเยร์ (Emmanuelle Charpentier) คู่หูดูโอที่ต่อมาบุกเบิกเทคโนโลยีคริสเพอร์/แคส9 จนกลายเป็นเทคโนโลยีแก้ไขจีโนมสะท้านโลก และได้รับรางวัลโนเบลคู่กันในปี 2020

และที่สำคัญ พวกเขาอาจจะไม่ได้ตีกันแต่อาจจะเป็นเพื่อนร่วมงานที่ดีต่อใจกันกับ อีริค แลนเดอร์ (Eric Lander) เฟิง จาง (Feng Zhang) และจอร์จ เชิร์ช (George Church) ที่สถาบันบรอด (Broad Institute) เป็นสถาบันร่วมระหว่างฮาร์วาร์ดและเอ็มไอที ที่แข่งกันพัฒนาเทคโนโลยีการแก้ไขจีโนม

และเป็นคู่กรณีในการแย่งชิงกรรมสิทธิ์ในสิทธิบัตรของเทคโนโลยีการแก้ไขจีโนมด้วยคริสเพอร์

เรามักถูกตั้งคำถามว่า จะทำงานวิจัยพื้นฐานที่ดูเหมือน ‘ขึ้นหิ้ง’ อย่างเรื่องไรโบไซม์ไปเพื่ออะไร?

คำตอบคือ เพราะเราไม่อาจรู้เลยว่าเทคโนโลยีใดจะสุกงอมพร้อมใช้เมื่อไร

แต่เมื่อความอยากรู้อยากเห็นถูกบ่มเพาะจนกลายเป็นทักษะและวิสัยทัศน์ นวัตกรรมเปลี่ยนโลกอย่างการแก้ไขจีโนมจึงเกิดขึ้นได้ การลงทุนในงานวิจัยพื้นฐานแท้จริงแล้วคือการ ‘ลงทุนในคน’

ในกรณีนี้ การลงทุนในงานวิจัยพื้นฐาน คือการลงทุนสร้างกำลังคนระดับสูง ซึ่งสำคัญมากในการพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี ก็ถ้าเจนนิเฟอร์ไม่มีองค์ความรู้ และพื้นฐานทักษะมาจากการศึกษาอาร์เอ็นเอและไรโบไซม์มาก่อน…โอกาสที่เธอจะผลักดันคริสเพอร์ไปจนกลายเป็นเทคโนโลยีการแก้ไขจีโนมนั้น คงทำได้ยาก หรืออาจจะไม่มีโอกาสเกิดขึ้นเลยก็เป็นได้

นวัตกรรมที่เปลี่ยนโลกมักไม่ได้เกิดจากความบังเอิญ แต่เกิดจาก ‘ความพร้อม’ …ของคน!!!