ประวัติศาสตร์ธุรกิจถอดรหัสจีโนม (6)

Biology Beyond Nature | ภาคภูมิ ทรัพย์สุนทร

ช่วงปี 2007 – 2009 ส่วนแบ่งตลาดถอดรหัสจีโนมของ Illumina เพิ่มขึ้นมาเป็นทะลุ 40% พร้อมกับขนาดตลาดที่โตขึ้นพ้น 1 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ

ฝั่ง Roche ปลายักษ์ในตลาดนี้ได้กินส่วนแบ่งเพิ่มมาด้วยในช่วงเวลาเดียวกันแต่ว่าไปค้างอยู่ที่ราว 10% ของตลาดเท่านั้น

ระบบ pyrosequencing ที่ได้มาจาก 454 Corporation อ่านลำดับเบสได้ยาวกว่า Illumina ก็จริงแต่ติดปัญหาว่าเวลาเจอเบสเหมือนกันซ้ำๆ (เช่น AAAAAA… ) ระบบจะรวนอ่านผิดได้ง่าย

ที่อาการหนักสุดคือ ABI ที่ส่วนแบ่งตลาดลงลงต่อเนื่องทุกปี จากเกือบ 80% ตอนปี 2006 ลงมาอยู่ 40% ตอนปี 2009 Sanger’s Sequencing โดน NGS เบียดกระจุย ส่วน SOLiD แม้จะแม่นยำที่หนึ่งแต่ลูกค้าก็บ่นว่าใช้งานยาก แปลผลยาก ถนัดมือระบบของ Illumina ที่ตัดหน้าชิงพื้นที่ไปก่อนมากกว่า

ABI บริษัท DNA sequencing ในตำนานโดน Invitrogen บริษัทขายน้ำยาเคมีเพื่อการวิจัยและทดสอบซื้อกิจการไปตอนปี 2008 ในราคา 6.7 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ ควบรวมกิจการเป็นบริษัทใหม่ชื่อ Life Technologies แม้จะกลายเป็นปลาตัวใหญ่ขึ้น

แต่สถานการณ์ฝั่ง DNA sequencing ก็ยังไม่ดีขึ้นเท่าไร ส่วนแบ่งตลาดยังเสียไปต่อเนื่องให้คู่แข่งสำคัญอย่าง Illumina

ต้นปี 2010 Illumina ออกเครื่อง DNA sequencer รุ่น HiSeq 2000 ที่เรียกได้ว่าเป็นอาวุธมหาประลัยที่ฆ่าคู่แข่งเจ้าอื่นตายเรียบ HiSeq 2000 อ่านลำดับเบสดีเอ็นเอได้ 200 Gb (2 แสนล้านเบส) ในคราวเดียว มากพอจะถอดรหัสจีโนมมนุษย์สองจีโนมได้ซ้ำสามสิบรอบ

ราคาถอดรหัสจีโนมลงมาต่ำกว่า $10,000 ต่อจีโนมเป็นครั้งแรก

ปีนั้นตลาดถอดรหัสจีโนมโตขึ้นไปเกือบ 1.3 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ และ Illumina ยึดมาได้เกิน 50% เป็นครั้งแรก ส่วน Life Technologies (ABI) ร่วงลงมาแตะ 30% ขณะที่ Roche /454 ลงไปต่ำกว่า 10%

Illumina ที่เพิ่งเข้าวงการมาได้เพียงสามปีกว่า กำลังจะกินรวบก้าวขึ้นมาเป็นเจ้าตลาดการถอดรหัสพันธุกรรมอย่างสมบูรณ์!

แต่เส้นทางสู่การเป็นเบอร์หนึ่งต่อจากนี้ไม่ได้โรยด้วยกลีบกุหลาบ แต่เต็มไปด้วยเสือสิงกระทิงแรดที่รอเปิดศึกรอบด้าน ตั้งแต่คู่แข่งทั้งเก่าทั้งใหม่ นักวิจัยฟ้องทวงสิทธิ์ และพันธมิตรหักเหลี่ยมโหด

นี่คือหนึ่งช่วงเวลาที่มีสีสันดุเดือดที่สุดในประวัติศาสตร์ไบโอเทค

แนวรบแรกมาจาก Life Technologies (ABI) อดีตแชมป์ปรับกระบวนทัพเพื่อทวงคืนบัลลังก์ด้วยการไปซื้อกิจการ Ion Torrent สตาร์ตอัพดาวรุ่งของ Jonathan Rothberg ผู้ที่เคยปั้น 454 จนโด่งดังมาแล้วเมื่อไม่กี่ปีก่อนหน้า

Ion Torrent อ่านลำดับเบสดีเอ็นเอผ่านสัญญาณไฟฟ้าบนซิลิคอนชิปขนาดเล็ก จุดขายคือจะเป็นเครื่อง DNA sequencer ขนาดพกพา ราคาต่อเครื่องถูกกว่า HiSeq 2000 เครื่องใหญ่เทอะทะของ Illumina กว่าสิบเท่า

Life Technologies (ABI) ซื้อ Ion Torrent มา 700 กว่าล้านดอลลาร์สหรัฐช่วงกลางปี 2010

หวังจะเจาะตลาดมหาชนอย่างพวกคลินิก โรงพยาบาล และแล็บวิจัยขนาดเล็กถึงกลางที่ไม่ต้องการอาวุธหนักราคาแพงระดับ HiSeq 2000 อย่างพวกศูนย์จีโนมขนาดใหญ่ที่ Illumina ยึดครองไปเกือบหมดแล้ว

แนวรบที่สองมาจาก Roche ปลายักษ์แห่งวงการเภสัชกรรมที่ยังคงมั่งคั่งแต่ว่าผิดหวังจากยุทธการชิงตลาดถอดรหัสพันธุกรรมเพราะดันไปแทงม้าผิดตัว เมื่อ 454 Corporation ที่ซื้อมาสู้ Solexa ของ Illumina ไม่ได้

สำหรับ Roche อนาคตของตลาดเภสัชกรรมและตลาดถอดรหัสพันธุกรรมนั้นเชื่อมโยงถึงกันเพราะไม่ว่าจะเป็นการค้นคว้ายาตัวใหม่หรือเลือกใช้ยาให้ตรงโรคตรงผู้ป่วยก็ล้วนต้องอาศัยข้อมูลพันธุกรรมทั้งสิ้น ดังนั้น การมีคู่แข่งอย่าง Illumina ที่โตวันโตคืนจนแทบจะผูกขาดตลาดถอดรหัสพันธุกรรมนั้นถือเป็นภัยคุกคามมหันต์

25 มกราคม 2012 Roche เปิดฉากบุกเข้าครอบงำกิจการ (hostile takeover) ของ Illumina ด้วยการกว้านซื้อหุ้นในราคาพิเศษ มูลค่ารวมทั้งหมดประมาณอยู่ที่ 5.7 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ

บอร์ดบริหารของ Illumina โต้กลับในวันรุ่งขึ้นด้วยการเตรียมประกาศใช้ข้อตกลงที่จะปล่อยหุ้นราคาถูกเพิ่มให้ผู้ถือหุ้นรายอื่นหากบริษัทถูกศัตรูยึดหุ้นไปเกิน 15% โดยไม่ผ่านการเห็นชอบของบอร์ดบริหาร

ฝั่ง Roche ยังไม่ยอมแพ้ อัพราคากว้าซื้อหุ้นขึ้นไปอีกจนมูลค่ารวมทะลุ 6 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ แถมยังเข้าตีท้ายครัวดอดไปเจรจากับบรรดาผู้ถือหุ้นให้ไล่บอร์ดบริหารของที่เป็นปฏิปักษ์ต่อ Roche ออกไป

ระหว่างที่ Illumina ยังยันศึกกับ Roche แนวรบที่สามก็ถูกเปิดขึ้นจากฝั่งมหาวิทยาลัย Columbia

Jingyue Ju เป็นนักวิจัยชาวจีนมองโกเลียที่มาเรียนจบ ป.เอก จนได้สัญชาติ ทำงานเป็นอาจารย์ในสหรัฐ Ju ซึ่งตอนนั้นเป็นหัวหน้าภาควิชาเคมีชีวภาพและการถอดรหัสดีเอ็นเอที่ Columbia ถือสิทธิบัตรสำคัญอยู่หลายฉบับที่เกี่ยวข้องกับเทคนิค reverse terminator sequencing คล้ายๆ กับที่ Illumina ได้มาจาก Solexa

แม้ว่ารายละเอียดปฏิกิริยาเคมีจะต่างกันอยู่บ้าง แต่มหาวิทยาลัย Columbia ก็อ้างว่า สิทธิบัตรของ Ju เขียนกว้างพอจะครอบคลุมไปถึง reverse terminator sequencing ที่เป็นหัวใจของทุกเครื่อง DNA sequencer ของ Illumina ด้วย

หาก Columbia ชนะ Illumina อาจจะต้องชดใช้ค่าเสียหายหลายพันล้านดอลลาร์สหรัฐ

และอาจจะต้องจ่ายค่าใช้สิทธิในเทคโนโลยีไปอีกยาวๆ ในอนาคต

แนวรบที่สี่กับห้าถูกเปิดขึ้นในปี 2012 เช่นกันจากพันธมิตรและคู่ค้าโพ้นทะเลจากอังกฤษและจีน

ย้อนกลับไปช่วงปี 2009 Illumina ที่กำลังจะโค่น Life Technologies (ABI) บอร์หนึ่งของตลาดรู้จุดอ่อนสำคัญที่ยังแก้ไม่ตกของเทคโนโลยีในมือ

DNA sequencer ของ Illumina อ่านลำดับเบสได้แม่น ถูก และเร็วกว่าคู่แข่งรอบตัวมหาศาล แต่ปัญหาสำคัญคือความยาวของดีเอ็นเอแต่ละชิ้นที่อ่านได้อยู่ที่ประมาณ 100-200 เบสเท่านั้น ยาวกว่า SOLiD นิดหน่อย แต่แพ้ 454 หรือแม้แต่เทคโนโลยีเก่าแก่อย่าง Sanger’s sequencing ที่ไปได้ถึงประมาณ 800 เบส

ดีเอ็นเอสายยาวอย่างจีโนมที่ขนาดเป็นล้านเบสต้องถูกหั่นเป็นสายสั้นๆ พอให้เครื่อง DNA sequencer อ่านลำดับเบสได้ จากนั้นก็เอาข้อมูลมาปะติดปะต่อกันเหมือนต่อจิ๊กซอว์เป็นลำดับเบสจีโนมที่สมบูรณ์

แต่ถ้าดีเอ็นเอมีลำดับเบสซ้ำกันในสายเยอะๆ การต่อจิ๊กซอว์ก็ยิ่งยาก ระดับความยากขึ้นกับจำนวนชิ้นจิ๊กซอว์ที่ต้อเอามาต่อกัน ถ้า DNA sequencer อ่านลำดับเบสได้ยิ่งสั้นก็คือมีชิ้นจิ๊กซอว์ยิ่งเยอะ การปะติดปะต่อข้อมูลก็ยิ่งยาก นี่คือจุดอ่อนที่อาจจะเป็นจุดตายของ Illumina ในอนาคตหากมีใครซักคนคิดวิธีอ่านลำดับเบสที่ แม่น ถูก เร็ว และที่สำคัญคือยาวกว่า Illumina มากๆ ได้

สตาร์ทอัพเจ้าเล็กๆ ชื่อ Oxford Nanopore Technologies (ONT) จากมหาวิทยาลัย Oxford ประเทศอังกฤษเสนอวิธีอ่านลำดับเบสแบบใหม่ที่แหกกฎแบบเดิมไปหมดสิ้น ไม่ต้องก๊อบปี้ดีเอ็นเอ แต่ให้ดีเอ็นเอผ่านวิ่งผ่านช่องโปรตีนเล็กๆ ที่เป็นเอนไซม์ (exonuclease) ตัดลำดับเบสจากส่วนปลายมาทีละเบส ระหว่างนั้นก็อ่านสัญญาณไฟฟ้าเบสออกมาทีละตัว วิธีนี้จะอ่านลำดับเบสได้สดๆ เลยจากโมเลกุลดีเอ็นเอไม่ต้องไปเพิ่มจำนวนให้เสียเวลาและเพิ่มโอกาสพลาด ที่สำคัญคือน่าจะอ่านลำดับดีเอ็นเอได้สายยาวกว่าวิธีใดๆ ที่เคยมีมา

Illumina สนใจเทคโนโลยีนี้มากก็เลยไปลงทุนถือหุ้นของสตาร์ตอัพเจ้านี้ไว้สิบกว่าเปอร์เซ็นต์ ในปี 2009 เผื่อว่าวันหนึ่งเทคโนโลยีนี้ใช้ได้จริงขึ้นมา ONT จะได้มาเกี่ยวดองเป็นญาติอยู่ในอาณาจักร DNA sequencing อันยิ่งใหญ่ของ Illumina ด้วยกัน

ภายใต้ข้อตกลงตอนปี 2009 Illumina จะได้สิทธิ์เป็นผู้ทำการตลาด จัดจำหน่าย ให้บริการ และได้แบ่งส่วนผลกำไรเครื่องอ่านลำดับเบสด้วย exonuclease หรือที่เรียกว่า BASETM sequencing

แต่พอแนวรบที่สี่ของ Illumina ก็ถูกเปิดขึ้นในเดือนกุมภาพันธ์ปี 2012

ทีม ONT ก็เปิดตัว MinION เครื่อง DNA sequencer ฉบับกระเป๋าขนาดแค่เท่ากล่องไม้ขีด ราคาเครื่องละไม่ถึง $900 มีสายเสียบยูเอสบีเชื่อมกับแล็ปท็อปได้โดยตรง เครื่องที่ว่านี้อ่านลำดับเบสได้ยาวถึง 100 kb (หนึ่งแสนเบส) ในรวดเดียว แม้ว่าความแม่นจะยังต่ำอยู่ที่เพียงราวๆ 96% แต่ทีมงานก็มั่นใจว่าจะแก้ปัญหานี้ได้อีกไม่นานในอนาคต

ที่แสบก็คือ MinION มีฐานแนวคิดคล้ายกับ BASE แต่ใช้ช่องโปรตีนคนละตัวกับที่เคยคุยกับ Illumina ไว้ตอนแรก เป็นโปรตีนที่ให้ดีเอ็นเอสายเดียววิ่งผ่านไปยาวๆ โดยไม่ตัด สามารถอ่านสัญญานไฟฟ้าซ้ำไปซ้ำมาได้หลายรอบบนดีเอ็นเอเส้นเดิมเพื่อเพิ่มความแม่นยำ

ดังนั้น สำหรับเทคโนโลยีเวอร์ชั่นนี้ Illumina แทบไม่มีเอี่ยวด้วยตามสัญญาเดิมที่ตกลงกัน

ยิ่งไปกว่า ONT ยังประกาศจะวางขาย MinION สู่ลูกค้าเองโดยตรง ไม่พึ่งพาฐานการตลาดและช่องทางจัดจำหน่ายของ Illumina

ส่วนแนวรบที่ห้านั้นมาจากลูกค้ารายใหญ่จากฝั่งจีนที่ชื่อ Beijing Genomic Institute (BGI)

BGI เป็นสถาบันวิจัยที่ตั้งขึ้นมาช่วงปลายทศวรรษ 1990 เพื่อให้จีนในฐานะชาติมหาอำนาจหน้าใหม่ไม่ตกขบวนโครงการถอดรหัสจีโนมมนุษย์ (Human Genome Project, HGP) ที่ตอนนั้นนำโดยสหรัฐ ร่วมกับอังกฤษ ฝรั่งเศส เยอรมัน และญี่ปุ่น

ผลงานของ BGI ถือเป็นส่วนเล็กๆ เพียงแค่ 1% ของทั้งจีโนมแต่ความทะเยอทะยานทีมผู้ก่อตั้งจากจีนไปไกลกว่านั้นมาก หลังหมดสัญญาทุนจากโครงการจีโนมมนุษย์ BGI ก็ย้ายจากปักกิ่ง (Beijing) ลงมาหางโจว (Hangzhou) มีผลงานออกมาต่อเนื่องอย่างการถอดรหัสจีโนมข้าวตอนปี 2002 และจีโนมไวรัสซาร์ตอนปี 2003

ในปี 2007 ตอนที่ขาใหญ่ในตลาดถอดรหัสพันธุกรรมฝั่งสหรัฐกำลังเริ่มเปิดศึกกันดุเดือด BGI ก็ย้ายบ้านอีกครั้งลงมาอยู่เซินเจิ้น (Shenzhen) มหานครไฮเทคของจีน

พร้อมกับเปลี่ยนสถานะจากสถาบันวิจัยของรัฐเป็นบริษัทเอกชนอย่างสมบูรณ์

BGI เป็นลูกค้ารายใหญ่ของ Illumina เป็นเจ้าแรกที่เอาเครื่อง Genome Analyzer ของ Illumina มาถอดรหัสจีโนมคนเชื้อสายเอเชียสำเร็จตอนปี 2008 พอถึงปี 2010 ก็กว้านซื้อเครื่อง HiSeq 2000 ของ Illumina ไปรวดเดียว 128 เครื่องมูลค่าเฉียดร้อยล้านดอลลาร์สหรัฐ จ้างนักชีวสารสนเทศรุ่นหนุ่มสาวเป็นกองทัพ ทำงานกันหามรุ่งหามค่ำสไตล์จีน จน BGI กลายมาเป็นศูนย์จีโนมที่ใหญ่ที่สุดในโลก ณ ช่วงเวลานั้น

BGI เดินเครื่องเต็มสูบถอดรหัสจีโนมมันทุกอย่างตั้งแต่สมุนไพรจีน หมีแพนด้า ไปจนถึงมนุษย์โบราณ

แต่ยิ่งทำงานหนักเงินก็ยิ่งไหลเข้า Illumina ที่หารายได้หลักจากการขายน้ำยาเคมีและบริการบำรุงรักษาเครื่อง

พอถึงปลายปี 2012 BGI ก็เตรียมปลดแอกตัวเองจาก Illumina บ้าง ด้วยการเข้าไปขอซื้อกิจการสตาร์ตอัพฝั่งสหรัฐที่ชื่อว่า Complete Genomic (CGI) ที่กำลังประสบปัญหาการเงิน

CGI ถือเทคโนโลยีที่ชื่อ Nanoball Sequencing เป็น NGS อีกตัวที่ทาง BGI มองว่าอาจจะมาทดแทน Illumina ได้

BGI เสนอราคาซื้อไปร้อยกว่าล้านดอลลาร์สหรัฐ ฝั่ง Illumina เห็นท่าไม่ดีคิดว่าลูกค้ารายใหญ่นี้จะมาตลบหลังเป็นคู่แข่งในอนาคตแน่ๆ ก็เลยยื่นข้อเสนอมาสู้พร้อมกับเตือนรัฐบาลสหรัฐว่าหาก BGI ได้ CGI ไปครองจะกลายเป็นภัยต่อความมั่นคงของทั้งวงการจีโนมฝากสหรัฐ

ในปี 2012 Illumina ต้องรับศึกผ่านแนวรบอย่างน้อยห้าด้านจาก (1) Ion Torrent ในมือของอดีตจ้าววงการ Life Technologies (ABI), (2) การครอบงำของยักษ์ใหญ่อย่าง Roche, (3) การฟ้องร้องจากสถาบันดังอย่างมหาวิทยาลัย Columbia, (4) พันธมิตรแปรพักตร์อย่าง ONT, และ (5) ลูกค้าที่กลายเป็นคู่แข่งอย่าง BGI

ผลของศึก 5 ด้านนี้จะเป็นยังไง ติดตามต่อตอนหน้าครับ